185378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

1

185 378

2

mázott halogénezőszerrel kompatibilis oldószer megfelel erre a célra. Általában előnyösen alkalmazhatók a halogénezett szénhidrogének, így a metílén-klorid, kloroform és szén-tetraklorid, éterek, így etil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, szerves oldószerek, így hangyasav, ecetsav és propionsav, dímetil-formamid és víz.

A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, és rendszerint 12 órán belül befejezzük.

Ha halogénezó'szerként brórnot használunk, és az oldószer ecetsav, a (VI) általános képletben pedig R4 -COOH csoportot jelent, a kapott (VI) általános képletű 4-[a-halogén-a-(helyettesített)metíl]-l-ftalazon úgy különíthető el a reakcióelegyből, hogy az oldószert ledesztiiláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és kívánt esetben átkristályosítjuk aceton és hexán elegyéből.

Ha a (VI) általános képletben R4 -CONH2 csoportot jelent, halogénezőszerként brórnot használunk és az oldószer ecetsav, az izolálást úgy végezzük, hogy a reagáltatás végeztével ledesztiiláljuk az oldószert, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot hideg vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárításhoz használt reagenst kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a maradékot kloroformból átkristályosítjuk.

Az E) lépésben a (VI) általános képletű 4-la-halogcna-(helyeUesített)mctil]-l-rtalazon-s/,ármuzdkokat alakítjuk át (Vili) általános képletű 4-hidroxi-metil-l-ftalazonszármazékokká.

Az E) lépés a) részlépése a (VI) általános képletű vegyületek közvetlen hidrolízise és dekarboxilezése.

A (VI) általános képletű vegyületek hidrolízisét ugyanúgy végezhetjük el, mint a (IV) általános képletű vegyületekét a C) lépésben. Ha a hidrolízishez savat használunk, a hidrolízist és a dekarboxilezést egyidejűleg végezhetjük. Ha a hidrolízist egy bázissá! végezzük, a reakció során rendszerint a (IX) általános képletű 7-alkoxi-karbonil-6,8-dimetil-l-ftalazon-4-(aliidroxi)-ecetsavszármazékok sói keletkeznek, ahol R! a korábban megadott jelentésű. Ebben az esetben a (IX) általános képletű vegyületek e vegyüiet elkülönítése után vagy elkülönítése nélkül egyaránt dekarboxilezhetők. A (IX) általános képletű vegyületek dekarboxilezése történhet semleges vagy savas közegben. Általában előnyösen a dekarboxilezést savas körülmények között végezzük. Erre a célra különböző savak használhatók. Ilyen például a hangyasav, ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav. toluolszulfonsav, fenil-ecetsav, és a szervetlen savak közül a kéusav, sósav és salétromsav.

A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül egyaránt végrehajthatjuk. Ha oldószert használunk, az egyedüli megszorítás, hogy a reakció szempontjából inertnek kell lennie. Önmagában vizet is használhatunk oldószerként. Alkalmas oldószerek még a szerves oldószerek közül az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és xilol; alkoholok, így metanol, etanol és propanol; szerves savak, így hangyasav, ecetsav és propionsav; ketonok, így aceton és metil-etil-keton; éterek, így ciklusos éterek, például dioxán és tetrahidrofurán, vagy ezek vízzel alkotott elegyei.

Ha a (Ví) általános képletű vegyületek hidrolíziséhez savat használunk katalizátorként, a sav mennyisége nem kritikus, de általában 0,01-1,0 ekvivalens. A reakció- 4

hőmérséklet és a reakcióidő tág határok között változhat, a sav vagy bázis és az alkalmazott oldószer milyenségétől függően. Ha oldószerben dolgozunk, a reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forrás- 5 pontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció rendszerint 1-10 óra alatt teljesen lejátszódik.

Ha a reagáltatást víz és egy szerves oldószer elegyében végezzük, a kapott (Vili) általános képletű 4-hidroximetil-l-ftalazont a szerves oldószer ledesztillálásával, víz 10 hozzáadásával, majd a kapott oldat pH-értékének bázissal vagy savval 4-re történő beállításával, és a kivált kristályok kiszűrésével különítjük el.

Ha a (VI) általános képletű vegyületekben R4 -COOH csoportot jelent, a hidrolízist és a dekarboxile- 15 zést előnyösen a b) módszer szerint hajthatjuk végre, bár az a) módszer szerint is eljárhatunk.

A b) módszer első változata szerint a (VII) általános képletű karbonsav-sók és a (VI) általános képletű 4-[ahalogén-a-(helyettesített)metilj-l-ftalazonok reagáltatá- 20 savai párhuzamosan dekarboxilezés is lejátszódik, úgy, hogy egy következő hidrolízissel közvetlenül a kívánt vegyülethez jutunk.

A következő intermedier előállítása a (VII) általános kcpletű karbonsav-sók és a (VI) vegyüiet reagáltatásával 25 és egyidejű dekarboxilezéssel történik. így a (X) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2 és Rs a korábbi jelentésű. A következő hidrolízisnél akár a kapott reakcióclcgyből, akár a reakcióelegyből elkülönített intermedierből kiindulhatunk.

30 A (VI) általános képletű vegyületeket és a (VII) általános képletű karbonsav-sókat általában oldószer jelenlétében reagáltatjuk egymással. Erre a célra a reakció szempontjából inert oldószereket használhatunk. Ilyenek például a zsírsavak, így hangyasav, ecetsav és propionsav; 35 ketonok, így aceton és metil-etil-keton; éterek, így ciklusos éterek, például tetrahidrofurán és dioxán; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol és xilol; dimetilszulíoxid és dimetii-formamid.

Ha a reakció során a (VII) általános képletű karbon- 40 savsó egy zsírsavsó, és oldószerként egy zsírsavat használunk, előnyösen úgy választjuk meg az oldószert, hogy az a (VII) általános képletű zsírsavsónak megfelelő zsírsav legyen. így például, ha a (VII) általános képletű karbonsavsó nátrium-acetát, oldószerként előnyösen 45 ecetsavat alkalmazunk.

A (VII) általános képletű karbonsavat rendszerint 1 mól (VI) általános képletű vegyületre számítva 1-10, előnyösen 1,5-5 mól mennyiségben használjuk.

A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő tág tartomány- 50 ban változhat, a kiindulási anyag és az oldószer minőségétől függően. A reagáltatást rendszerint szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A (VII) általános képletben R5 jelentése lehet például 55 hidrogénatom, alkilcsoport, így metil*, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil- vagy heptadecilcsoport; arilcsoport, így fenil- vagy naftilcsoport és aralkilcsoport, így benzii-, fenii-etil- vagy naftil-metil-csoport. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak egyaránt lehetnek. Az 60 alkil-, fenil-, naftilcsoportok pedig különböző szubsztituenseket is hordozhatnak, amelyekkel szemben az egyetlen kikötés, hogy nem befolyásolhatják hátrányosan a reakciót.

A (VII) általános képletben M jelentése alkálifém- 65 atom, igy nátrium- vagy káliumatom, vagy alkáliföldfém-