185378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására
1 185 378 2 A találmány tárgya új eljárás 7-alkoxi-karbonil-6,8- dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazonok előállítására. A találmány szerint előállítható 7-alkoxi-karbonil-6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazonok (következőkben az egyszerűség kedvéért 4-hidroxi-metil-l-ftalazonok) a (VIII) általános képlettel foglalhatók össze. A képletben Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. A (Vili) általános képletű vegyületek ismertek, előállításukra ftalazon-vázas vegyületek szerkezetének és aktivitásának összefüggése tanulmányozása során került sor. A vérlemczkék koagulációjára gyakorolt erős gátló hatása és a foszfodiészteráz gátlását előidéző hatásuk következtében ezek a vegyületek várhatóan sikerrel alkalmazhatók az agyi hemorrhea, az ateroszklerózis és az agyi apolexia kezelésében (3 963 716 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 7 408 744 sz. ausztriai szabadalmi leírás). A fenti szabadalmakban leírt eljárás hátránya azonban, hogy tömegtermelésre nein alkalmas, mert maga a kiindulási vegyület igen nehezen szintetizálható. Például, ha 5,7-dimetil-6-etoxi-karbonil-3-hidroxi-3- metil-ftalidot [(B) képletű vegyület] kívánunk előállítani az (A) képletű 3,5-dimetil-4-etoxi-karbonil-ftálsavanhidrid és diniétil-kadmium reagáltatásával, nehézséget jelent, hogy a kadmium veszélyes nehézfém és a reagáltatáshoz nagymennyiségű éterre van szükség, vízmentes körülmények között. Mindezek arra vezetnek, hogy nem kívánatos az eljárás ipari alkalmazása. Abban az esetben, ha a 84 563/1975 számú japán közzétett szabadalmi bejelentés szerint a (B) képletű vegyületet a fent említett (A) képletű ftátsavanhidridszármazék és malonsav reagáltatásával kívánjuk előállítani, melléktermékként a (C) képletű szerkezeti izomer keletkezik. A találmány szerinti eljárás kiküszöböli ezeket a hátrányokat és minden nehézség nélkül nagyüzemi alkalmazásra is megfelel. A (Vili) általános képletű vegyületek a 75 100 072 számú japán közrchocsűtási iratban ismertetett eljárással is előállíthatok. A fenti eljárás lényege, hogy a kiindulási 7-alkoxi-l-hidroxi-ftalazon-származékot hidrogénperoxiddal oxidálják, a kapott ftalazon-3-oxid-szánnazékot savan kid riddel reagáitatják, majd lűdrolizáíják. Az eljárás hátránya, hogy a kívánt tennék hozama meglehetősen alacsony (36%). A találmány szerinti eljárás kiküszöböli az ismert eljárások hátrányait, és minden nehézség nélkül nagyüzemi alkalmazásra is megfelel. További előnye, hogy a kívánt végtermék olcsó kiindulási anyagokból, jó kitermeléssel állítható elő. A találmány szerint a (VIII) általános képletű 4-hidroxid-iuatil-l-ftalazonokat - ahol k, a korábbi jelentésű - a következőképpen szintetizáljuk. A) Egy (í) általános képletű 3,5-dimetil-4-alkoxikarbonil-ftálsavanhidridet - ahol R! a fenti jelentésű - egy (II) általános képletű vegyülcttel rcagáltatunk, ahol R2 jelentése cianocsoport vagy egy -COOEs csoport, ahol Es egy észter maradékot jelent, így egy (III) általános képletű 6-alkoxi-karbonil-5.7- dimetil-3-(helyettesített)metilén-ftaIidot (a következőkben: metilén-ftalid) kapunk, ahol Rj és R2 a korábbi jelentésű. B) Az A) lépésben kapott (111) általános képletű metilén-ftalidot hidrazinnal reagáltatva (IV) általános 2 képletű vegyületeket kapunk, ahol Rj a korábbi jelentésű, míg R3 cianocsoportot vagy -CONHNH2 csoportot jelent. C) A (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisével (V) általános képletű 7-alkoxi-karbonil-6,8-dimetil-4- (helyettesített)metil-l-ftalazonokhoz (a következőkben: 4-(helyettesített)metil-l-ftalazonok) jutunk, ahol a képletben Ri a korábbi jelentésű és R4 -CONH2 vagy —COOH csoportot jelent. D) Ezután a fenti, (V) általános képletű vegyületeket balogénezzük, és így (VI) általános képletű 7-alkoxi-karbonil-6,8-dimetil-4-[a-halogín-a-(helyettesített)-metil]-lftalazonokat állítunk elő, ahol Rj és R4 a korábbi jelentésű, míg X halogénatomot jelent. E) A kapott (VI) általános képletű vegyületet ezután hidrolizáljuk és dekarboxilezzük a következő a) és b) módszerek bármelyikével: a) A (VI) általános képletű vegyületeket közvetlenül hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. b) Ha R4 -COOH csoportot jelent, a (VI) általános kcpletű vegyületet egy (VII) általános képletű karbonsavsóval reagáltatjuk, ahol Rs jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és n értéke 1, ha M alkálifématomot jelent és 2, ha M alkáliföldfémet jelent, és az aciloxilczett vegyületet egyidejűleg dekarboxilezzük, majd a dekarboxilezett vegyületet hidrolizáljuk, vagy először dekarboxilezünk egy (VI) általános képletű vegyületet, a kapott vegyületet egy (VII) általános képletű karbonsavsóval reagáltatjuk, majd a reakció termékét hidrolizáljuk. c) Ha a (VI) általános képletben R4 -CONH2 csoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű karbonsavsóval reagáltatunk, majd a kapott aciloxilezett vegyületet egyidejűleg hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. A találmány jellemző vonása, hogy a (III) általános képletű metiién-ftalidok igen jó kitermeléssel előállithatók egy (I) általános képletű 3,5-dimetil-4-a!koxikarbonil-ftálsav-anhidrid és egy (II) általános képletű vegyület reagáltatásával anélkül, hogy a nem kívánt, (JIíA) áltaiános képletű izomer keletkezne. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a (III) általános képletű vegyület továbbalakításának lépései szokásos, ismert eljárási lépések, amelyek könnyen végrehajthatók, és a kiindulási vegyület olcsó, a teljes kitermelés pedig magas. A találmány szerinti szintézis egyes lépéseiben kapott köztitermékek többsége új vegyület. Például, mind a (IV) általános képletű, mind az (V) általános képletű vegyületek újak, és együttesen az (VA) általános képlettel foglalhatók össze, ahol Rj a korábbi jelentésű, és R6 -CN, -CONH2, -CONHNH2 vagy -COOH csoportot jelent. A (III) általános képletű és a (VI) általános képletű vegyületek szintén újak. A találmány szerinti eljárás A) reakciólépését, melynek során egy (I) általános képletű 3,5-dimetil-4-alkoxikarbonil-ftálsavanliidridet egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, általában oldószer jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben, rendszerint 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 50 °C között hajtjuk végre. A reakciót általában 2-4 óra alatt tehetjük teljessé. Bár oldószerként tuíaj-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
