185370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17-szubsztituált eburnán-származékok előállítására
1 J 85 370 2 12. példa 0,3 g 16-etoxi-karbonil-17-oxo-eburnán, 1 g 35%-os sósav és 20 g víz elegyét 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük és meglűgosítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, és szilikagélen történő kromatográfiás eljárással 106-116 °C olvadáspontú 17-oxo-eburnánt nyerünk ki. Kitermelés: 43,6%. 13. példa 0,15 g transz- 16-etoxi-karbonil-17-imino-eburnán és 35 %-os sósav elegyét 19 órán keresztül hagyjuk reagálni, majd vízbe öntjük, meglűgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és metanolból történt átkristályosítás után 150-512 °C-os olvadáspontú 17-oxo-eburnánt nyerünk ki. Kitermelés: 80%. 14. példa 14,5 g l-[2-(l-etoxi-karbonil-metil-indol-3-il)-etil]-3- etii-2-piperidon, 30 ml foszfor-triklorid-oxid és 200 ml acetonitril elegyét 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet töményítjük, meglűgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyers enamint kapunk. A nyers enamint 120-130 °C-on történő hevítésével ciklizáljuk, majd metanolban feloldjuk. Az oldat és 1,5 g 10 %-os palládium/faszén keverékét hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten a hidrogénfejlődés megszűnéséig erőteljesen keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a rajtamaradt szürletet vákuumban lepároljuk. A visszamaradt anyagot szilikagélen kromatografáljuk, így 150- 152 °C-os olvadáspontú transz-17-oxo-eburnánt kapunk. Kitermelés: 5,8% 15. példa Transz-17-oxo-eburnánt metanolban fuinársavval reagáltatunk, majd a kapott terméket csökkentett nyomáson koncentráljuk és izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott barnás olaj transz-oxo-eburnán-fumarút. IR-spektrum v : 1710-1730, 1700, 1660, 1600. cm ’ ’ ’ 16. példa 0,1 g transz- 17-oxo-cburnán 10 ml clanolban készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,2 g nálriuni-bór-hidrideí. A reakcióelegyet 40 percig keverjük, vízbe öntjük és etil-acetátta! extraháljuk. Az etilacctálos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagél oszlopon krcmatografáljuk. A kapott 17-hidroxi-eburnán olvadáspontja 168,5—172,5 °C. 6 17. példa A 16. példában leírtakkal azonos módon amorf ciszí7-hidroxi-eburnánt állítunk elő. 5 NMR 5 (CDC13): 1,02 (3H, t), 3,53 (1H, t), 4,05- 4,4 (2H, m). SZABADALMI IGÉNYPONTOK ^ 1. Eljárás új (II) általános képletű eburnán-származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy -C02R' általános képletű csoport - ahol lg R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - és W jelentése oxigénatom vagy iminocsoport vagy W jelentése 11 OH képletű csoport, azzal 20 a kikötéssel, hogy ha RJ jelentése hidrogénatom, akkor W jelentése iminocsoporttól eltérő -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű 25 vegyülettel - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, és X jelentése halogénatomreagáltatunk bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében inert oldószerben 10-70 °C hőmérsékleten, a kapott 30 (Hc) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - kívánt esetben aj) hidrolizáljuk és dekarboxilezzük és az így kapott (IID) képletű vegyületet adott esetben redukáljuk, vagy a2) hidrolizáljuk, majd a kapott (I1A) általános kép- 35 letű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott kívánt esetben a2!) redukáljuk, vagy a22) dekarboxilezzük és a kapott (IIq) képletű vegyületet adott esetben redukáljuk, vagy 40 b) a (IIq) képletű vegyület előállítására a (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - melegítjük, majd ezt követően katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (II) 45 általános képletű vegyületet - a képletben Rs és W jelentése a tárgyi körben megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 19.) 2. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek szűkebb 30 :<örét képező (TI^) és (IIA) általános képletű vegyüíetek - a képletekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyü- 35 letet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom -eagáltatjuk, a kapott (IIC) általános képletű vegyületet a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - 60 adott esetben hidrolizáljuk és kívánt esetben a filc) vaEy (Ha) általános képletű ,'cgyülelel - a képletekben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós ■■ójává alakítjuk. 65 (Elsőbbsége: 1979.01.24.)
