185362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-amino-fenil-acetamido)- ill 6[alfa-amino-(p-hidroxi-fenil) acetamido]-2,2-dimetilenam-3-karbonsav előállításáraa 6-trimetilszilil-oxi-karbonilamino-1,1-dimetil-penam-3-karbonsav-származékokon keresztül
1 185 352 2 A találmány tárgya javított eljárás félszintetikus 6-trimetilszililoxi-karbonilainino-l,l-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok és ezeken keresztül 6-(a-amino-fenilacetamido)-, illetve 6-[a-amino-(p-hidroxi-feml)-acetamido]-2,2-dinretil-penam-3-karbonsav előállítására. Az első olyan, kereskedelmi forgalomba került penicillin-származék, amely a 6-os helyzetű acilaminocsoport «-helyzetében aminocsoportot tartalmaz, az ampicillin [6-(D-«-amino-ú-fenil-acetil-amino)-penicillánsav, lásd a 2 985 648 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást] volt. Az amoxicillin nevű baktériumellenes szert az embergyógyászatban használják, kereskedelmi forgalomba a szabad sav forma (vagyis az ikerionos forma) trihidrátja kerül. Leírását megtalálhatjuk például a 978 178 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, továbbá az alábbi közleményekben: J. Chein. Soc. (London), 1971, 1920- 1922; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1970, 407-430 (1971). Az amoxicillin kémiai neve: 6-{D-aamino-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamino]-penicillánsav. A szabadalmi irodalom leírja, hogyan lehet ilyen penicillin -származékokat aminosav-klorid-hidrokloridok segítségével előállítani, mégpedig vízmentes körülmények között (lásd például a 038 321 számú nagybritanniai szabadalmi leírást és a 959 853 számú nagybritanniai szabadalmi leírást, az utóbbi leírásban megadott módszer szerint a 6-amino-penicillánsav karboxilcsoportját az acilezési művelet előtt szilil-észter-csoportta] védik, ezt a szililezési műveletet az 1 008 468 számú nagy-britanniai és a 3 249 622 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik), vagy pedig hideg, vizes acetonban (lásd a 962 719 számú nagybritanniai szabadalmi leírást). Ezek a penicillin-származékok amfoter aminosavak, és ezért elkülönítésükhöz (amint ezt a 3 157 640 és a 3 271 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik) felhasználtak bizonyos alifás, aszimmetrikus, elágazó szcnláncú szekunder aminokat (amelyeket gyakran folyékony amingyantáknak neveznek), amelyeket korábban az ugyancsak amfoter aminosav-típusú 6-amino-penicillánsav elkülönítésénél alkalmaztak (lásd a 3 008 956 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ilyen penicillin-származékok elkülönítésére és tisztítására leírtak javított módszereket is, például a (Lnaftaliii-szulfonátokon át (3 180 862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy a köztitermék elkülönítése, majd a hetacillin egyszerűen kivitelezhető hidrolízise útján (3 198 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 3 499 909 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a természetes penicillinnek kémiai úton 6-amino-penicillánsavvá való alakítása során a természetes penicillin karboxilcsoportját szilil-észtercsoport formájában védik. Számos szabadalmi leírás foglalkozik azzal, hogyan lehet a szililezett 6-aminopenicillánsavat vízmentes körülmények között aminosav-klorid-hidrokioridokkal acilezni, így például a 3 479 018, 3 595 855, 3 654 266, 3 479 338 és a 3 487 073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ezen szabadalmi leírások közül egyesekben a folyékony amingyanták alkalmazásáról is beszámolnak. Lásd a- 3 912 719, 3 980 637 és a 4 128 547 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat is. Az 1 339 605 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás különböző különleges és részletes példákat ad meg 5 az amoxicillin oly módon való előállítására, hogy a 6-amino-penicillánsav szililezett származékát az aminocsoporton védett D-(-)-a-amino-(p-hidroxi-fenil)-ecetsav valamely reakcióképes származékával (beleértve a klorid-hidrokloridot is) reagáltatják, ezután hidrolízis 10 vagy alkoholízis útján eltávolítják a szililcsoporto(ka)t, majd - ha ez lehetséges - elkülönítik az amoxicillint, általában a kristályos triíiidrát formájában. így az 1. példa szerint úgy nyernek kristályos amoxicillint, hogy a vizes oldatból az izoelektromos ponton, például 4,7-es 15 pH-nál kicsapják a terméket. E példa szerint feltehetőleg úgy tisztítják a terméket, hogy az izoelektromos ponton végzett kicsapás előtt a nyersterméket savas pH mellett, például 1,0 pH-értéknél (például vizes sósavban), valamely vízzel nem elegyíthető szerves oldószer, mint 20 például metil-izobutil-keton (4-metil-pentán-2-on) jelenlétében feloldják vízben. Lényegében ugyanezt az eljárást ismerteti a 3 674 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmány tárgya eljárás 6-(a-amino-fenil-acet- 25 amido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav és 6-[ö-amino(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav előállítására. A találmány szerinti eljárás során a) egy 1 általános képletü 6-amino-2,2-dimetil-penamkarbonsav-származékot, ahol 30 B jelentése tri-(l —4 szénatomos alkil)-szilil-csoport, trimetil-szililezőszerrel, előnyösen trimetil-klórszilánnal reagáltatunk vízmentes, inert oldószerben, a trimetilszililezőszerrel egyenlő vagy ahhoz számítva kis mólfeleslegben levő erős szerves bázis jelenlétében, majd az 35 így keletkezett, II általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez, ahol B a fent megadott, karbamidot adunk, a feleslegben lévő szerves bázisnak hidro klotiddá történő átalakítására, és a reakcióelegyet 0-100 °C hőmérsékleten száraz szén-dioxiddal reagáltatjuk, vagy b) egy II általános képletű vegyületet, ahol B jelentése a fenti, száraz szerves oldószerben, és 0-100 C hőmérsékleten szén-dioxiddal reagáltatunk, majd az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított IV 45 általános képletű 6-trimetil-szililoxi-karbonil-vegyületet, ahol B jelentése a fenti, p-hidroxi-fenil-glicin vagy fenilglicin valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk. Ily módon közbenső termékként előnyösen előállítható a III képletű 6-(trimetil-szililoxi-karbonil-amino)- 50 penicillánsav-trimetil-szilil-észter. Az a tény, hogy a III képletű vegyületet előállítható és létképes, meglepő, hiszen ismeretes hogy, ha széndioxiddal reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsavat, akkor ez utóbbi elbomlik, és 8-hidroxi-penicillánsav keletkezik, 55 amint ezt a 3 225 033 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A 6-(trimetil-szililoxi-karbonil-amino)-penicillánsavtrimetil-szilil-észter kvantitatív előállításához szükséges, hogy az ehhez szükséges kiindulási anyag előállítása során 50 a 6-amino-penicillánsav kétszeres szililezését tökéletesen végrehajtsuk, E célból a 6-amino-penicil!ánsavat hexametildiszilazánnal (HMDS) az alábbi séma szerint reagáltatjuk: 65 2
