185329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 329 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű kinolon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben n jelentése 0, 1 vagy 2; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tiovagy trifluormetil-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport és R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sói előállítására is. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen alkalmasak az akut túlérzékenységi állapotok kezelésére. így a találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállítjuk. Az irodalomból ismertek az (I) általános képletben az akrilcsoport helyén karboxilcsoportot tartalmazó antibakteriális hatású vegyületek (830 832 számú nagybritanniai szabadalmi leírás), de antiallergiás hatásról nem tettek említést. A Synthesis című folyóiratban a 903-906. oldalon N. S. Narasimhan és S. P. Bhagwai a poonai egyetemről ugyan az (I) általános képletben 2-es helyzetben metoxiszubsztituált vegyületeket írtak le, de a vegyületek biológiai hatásáról nem tettek említést és csak közbenső termékként alkalmazták az egyébként is eltérő szerkezetű vegyületeket. Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropíl-, buti!- cs terc-butilcsoport, az előnyös alkilcsoportok jelentése metil- vagy etilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport jelentése a fenilcsoporthoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó fent említett alkilcsoportok egyike, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport. Az alkil-tiocsoport hasonlóan kénatommal a fenilgyűrűhöz kapcsolódó alkilcsoport lehet, előnyösen metil-tio-csoport, A halogénatom előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, különösen klóratomot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1; R1 jelentése i -4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluormetil- vagy nitrocsoport. vagy klóratom és a 6- vagy 8-helyzetben kapcsolódik és R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Még előnyösebb, ha n jelentése 1, a szubsztituens a 6-hcIyzctben kapcsolódik, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom. A vegyületek további előnyös csoportja, ahol n jelentése 0 vagy 1. R1 jelentése trifluormetil-csoport vagy klóratom a 7-helyzetben és R3 jelentése metil- vagy butilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyiilctet — ahol n, R1 és R2 jelentése a fenti — a) malonsawal reagáltatunk és olyan (I) általános képletű vegyületcc kapunk, ahol R~' jelentése hidrogénatom és adott esetben észterezéssel olyan vegyiilctet állítunk elő, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy b) R3P = CHCOOR3 általános képletű iliddel vagy (R0)2P(0)CH2C00R3 általános képletű foszfonáttal 2 reagáltatunk, majd deészterezéssel R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kapunk. Ez utóbbi reakcióban, amely Wittig-féle reakció vagy annak Horner-féle változata, foszfor-ilidként például olyan R3P = CH-COOR3 általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, ahol R jelentése adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és foszfonátként használhatunk például (1) általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az a) reakcióváltozatot előnyösen úgy végezzük, hogy a 3-formil-kinolon-vegyületet malonsawal melegítjük inert szerves oldószerben, például piridinben, katalizátor, például piperidin jelenlétében. A reakciót előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a szilárd maradékot átkristályosítjuk. A b) eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenseket dimetil-formamidban keverés közben, például 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, majd az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot tisztítjuk. A (II) képletű közbenső terméket — ahol n, R1 és R2 jelentése a fenti - ismert kiindulási anyagokból ismert szintézissel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése alkilcsoport, valamely (III) általános képletű vegyület oxidálásával, például mangándioxiddal dimetil-formamidban vagy l-metil-2-fluorpiridinium-toziláttal dimetil-szulfoxidban állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavból állíthatjuk elő dekarboxilezéssel, majd lúgos közegben, például nátrium-hidroxidban formaldehiddel történő reagáltatással és ezt követő N-alkilezéssel az irodalomban ismert módon. A karbonsav-származékokat a megfelelő anilin-származékból állíthatjuk elő Michael-féle kondenzálással dietil-etoxi-metilén-malonát segítségével és ezt követő ciklizálással és deészterezéssel. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Egy másik eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű ciano-származékot például nátnum-hipofoszfittel és Raney-nikkel segítségével redukáljuk. A (IV) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő a megfelelő anilino-metiléncianoacetát ciklizálásával difeniléter és bifenil elegyében. A fent említett a) és b) eljárások során a transzizomert kapjuk. A találmány szerint előnyösen a transzvegyíileteket állítjuk elő. Kívánt esetben átalakíthatok az irodalomból ismert kémiai vagy fotokémiai módszerekkel a megfelelő cisz-izomerekké. így például, ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, akkor a transz-vegyületeket dehidratálószerrel, például polifoszforsawal melegíthetjük és így laktont kapunk, amelyet enyhén lúgos feltételek mellett hidrolizálva a gyűrű felnyílik. Ezt a lépést követheti észterezés vagy N-alkilezés kívánt esetben, és így az (I) általános képletű vegyületek ciszizomerjeit kapjuk. Az R3 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad savvá alakíthatjuk sav, például ásványi sav, előnyösen sósav jelenlétében végzett hidrolízissel és fordítva, az R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket a szabad karboxilcsoport észterezésével állíthatjuk elő megfelelő alkohollal vagy alkil-halogeniddel bázis jelenlétében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
