185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 félészterei, a ciklusos anhidridek, vagy a vegyes ecetsavvagy cián-ecetsavanhidridek említendők. Y reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például előnyösen egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy aromás szulfoniloxicsoport, például a toziloxi- vagy broziloxicsoport. A IV és V általános képletű vegyületek kondenzációja vagy spontán játszódik le, vagy kondenzálószer jelenlétében végezzük. Megfelelő kondenzálószerek például a szerves vagy szervetlen bázisok, például az előzőekben említett sóképző aminok vagy az alkálifém-karbonátok, vagy például a diszubsztituált karbodiimidek. Egy COOR0 képletű aza-védőcsoportot tartalmazó keletkezett vegyületben ezt a csoportot a peptidkémiából jól ismert eljárások szerint, előnyösen az előzőekben említett katalitikus hidrogénezéssel, vagy az alábbiakban leírt hidrolízissel hasíthatjuk. Az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, egy, a b) eljáráshoz hasonló kondenzációs eljárással előállíthatok. A VI általános képletű nitrilek savakká vagy amidokká történő hidrolízisét az önmagában ismert módon, előnyösen szervetlen savakkal, például sósavval vagy kénsawal végezzük. Az alkoholízis hasonló módon, például az előbb említett savak és megfelelő szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkanolok jelenlétében történik. Végül a VII általános képletű indolok I általános képletű indolinokká történő hidrogénezése az 1-acilindolok szokásos hidrogénezési eljárása szerint történik, például katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy nascens hidrogénnel, például hidrogénnel platina-, palládium-, ródium- vagy nikkel katalizátor jelenlétében, vagy elektrolitikus úton előállított hidrogénnel, vagy a fémek savakra vagy alkoholokra történő hatását felhasználva. Redukálószerekként alkalmazhatunk még egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidrideket, például boránokat. vagy előnyösen alkálifém-bór-hidrideket vagy -cianobór-hidrideket is. Előnyös az indolin-2(S)-karbonsavak és származékaik aszimmetrikus hidrogénezéssel történő előállítása. Ebben az esetben királis katalizátorokat alkalmazunk, például .olyanokat, amelyeket egy ródiumsóból (R)-l,2-bisz-(difenil-foszfino)-propánnal vagy (R)l,2-bisz-(o-anizil-fenil-foszfino)-etánnal és 1,5-ciklooktadiénnel állítunk elő. A karbonsavak funkcionális származékai. III, IV, V, VII, R2CHNH2COOÍI vagy R2COCOOH kcplctűek, és előnyösen észterek, például rövidszénláncú alkilészterek, például etil-, t-butilészter, vagy aralkilészter, például benzilészter. Jelen esetben egy karbonsav reakcióképes származékai alatt előnyösen a savhalogenidek, reakcióképes észterek, egyszerű vagy vegyes anhidridek, vagy más hasonló vegyületek, például az V általános képletnél leírtak értendők. A kiindulási anyagok ismertek vagy abban az esetben, ha újak, a példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan előállíthatok. Az új kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárások is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A III általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő egy IV általános képletű vegyidet és egy R2CHNH2COOOH általános képletű vegvület, vagy valamely reakcióképes származéka kondenzációjával. A IV általános képletben X egy RiCOCO- általános képletű csoportot jelent. A kondenzációt végezhetjük egy olyan IV általános képletű vegyülettel, melyben 4 X RjCHNH2CO- általános képletű csoportot jelent, és reakciópartnerként egy R2COCOOH általános képletű vegyületet, vagy valamely reakcióképes származékát választjuk. A kondenzáció során inert oldószerben és például egy vízmentes ásványi sav vagy szerves sav (például bórtrifluorid, sósav vagy ecetsav), szervetlen só (például magnézium-szulfát) vagy molekulaszűrő jelenlétében, vagy anélkül dolgozunk. Az olyan IV általános képletű közbenső termékek, melyekben X RjCOCO általános képletű csoport, ismertek, vagy egy olyan IV általános képletű vegyületből, vagy annak észteréből állíthatók elő kondenzációval, amely képletben X jelentése hidrogénatom. A kondenzációt egy adott esetben védett (például ditioketál) RiCOCOOH általános képletű vegyülettel, vagy ennek valamely reakcióképes származékával végezzük. Az olyan IV általános képletű közbenső termékek, amelyekben X RiCHNH2CO- általános képletű csoportot jelent, szintén olyan IV általános képletű vegyületből vagy valamely észteréből állíthatjuk elő kondenzációval, mely képletben X jelentése hidrogénatom. A kondenzációt egy adott esetben N-védett (például N-benzil-oxi-karbonil- vagy t-butil-oxi-karbonil-származék) R,CHNH2COOH általános képletű vegyülettel vagy valamely reakcióképes származékával végezzük. Szükség esetén a kondenzáció után a védett csoportokat, az alábbiakban leírt és önmagában ismert módon felszabadíthatjuk. A karbonsavak és funkcionálisan kialakított származékaik előzőekben említett és az ezután következőkben leírt kondenzációja vagy spontán történik, vagy valamely kondenzálószer, például szervetlen vagy szerves bázisok, például kálium-karbonát, piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A karbonsavak önmagukkal történő kondenzációját egy kapcsoló anyag, például diciklohexil-karbodiimid vagy l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid jelenlétében végezhetjük. Az olyan IV általános képletű vegyületeket, melyekben X COCHRiZ általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy X csoportként hidrogénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületet egy HOCOCHR,Z általános képletű vegyület funkcionálisan átalakított származékával, ahol Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport (például klóratom vagy tozíloxicsoport), vagy egy védett aminocsoport, például t-butiloxi-karbonil-amino (t-BOC-amino)-csoport vagy benziloxi-karbonil-amino (Cbo-amino)-csoport, acilezünk, és az így nyert vegyületet az előzőekben említett vagy az ezután ismertetett, önmagában ismert módon, például savas körülmények között végzett hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel olyan IV általános képletű vegyületté alakítjuk, melyben X a COCHRjNH2 általános képletű csoportot jelenti. Az olyan V általános képletű vegyületeket, melyekben Y HOCO-CHR,-N-COOR0 általános képletű csoportot jelent, előnyösen a következőképpen állíthatjuk elő: 1. egy R,CHNH2COOH általános képletű vegyület valamely észterét, például egy rövidszénláncú alkilészterét, például t-butilészterét, egy R2CO-COOH általános képletű vegyület valamely észterével, például rövidszénláncú alkilészterével, például etilészterével dehidratálószer, például bór-trifluorid jelenlétében reagáltatunk. 2. A keletkezett Schiff-bázis redukcióját önmagában ismert módon, például palládium- vagy nikkel katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
