185321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag hatásos enkefalin analógok előállítására

1

185 321

2

50—50 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 2,84 g (93 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.

D. LTirozil-D-alanil-glicil-DL-m-metoxi-fenilalanil-L-(Na-metil)-metionin-amid-trifluor-acetát

A C. pont szerint kapott 2,84 g (3,89 mmól) vegyülethez hozzáadunk 3,5 ml anizolt és 35 ml trifluor-ecetsavat. Az így kapott oldatot kalcium-szulfátos szárítócső alkalmazása mellett szobahőmérsékleten 1,25 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így egy sárga színű olajos anyagot kapunk, melyhez 900 ml étert adunk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és 25 °C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon

2,61 g (90%) cím szerinti nyers vegyületet kapunk.

E. A végtermék előállítására végzett kromatografálásos tisztítási művelet

A D. pont szerint előállított terméket az 1. példa

C. pontjában leírt módon kezeljük a két diasztereomer elválasztása céljából. így 758 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek fizikai állandóit az alábbiakban adjuk meg.

kn =4-25,6° (c = 0,5, 1 n HC1).

l«j& =+92,9° (c = 0,5, 1 ni ICI).

Analízis a C32H46N609S (690,822) képlet alapján: számított: C = 55,64%, H = 6,71%, N= 12,17%, talált: C = 55,50%, H = 6,60%, N = 12,32%.

Aminosav-analízis:

Tyr Alá Gly m-MeOPhe NH3 Peptid % 1,00 1,00 1,01 1,12 1,02 96

Az 1. példában leírt eljárással további vegyületeket állítunk elő. Ezeket a vegyületeket és fizikai állandóikat az alábbiakban ismertetjük.

3. példa

L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-m-trifluor-metil-fenilalaníl-L-(Na-metil)-metionin-amid-acetát

ko =4-15,29° (c = 0,5, 1 n HC1),

[«Ills = +56,47° (c = 0,5, 1 nHCl).

Analízis a C32H43F3N608S (728,794) képlet alapján: számított: C = 52,74%, H = 5,95 %, N = 11,53 %,

F = 7,82%;

talált

C = 53,

03 %.

11 = 5,70%,

N =

11,72%,

F = 7,61%.

Aminosav-analízis:

Tyr

Ala

Gly

m-CF3Phe

nh3

Peptid %

(1)

0,99

1,00

1,02

0,99

1,01

98,5

(2)

0,99

1,00

1,01

1,00

0,95

97,1

4. példa

L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-m-klór-fenil-alanil-L-(Na-meti!)-metionin-amid-acetát

[a]?,5 = 4-19,67° (c = 0,5, 1 n HC1),

Wies = 4-69,64° (c = 0,5, 1 n HC1).

Analízis a C31H43C1N608S (695, 241) képlet alapján:

számított:

C = 53,56%,

H = 6,23%,

N = 12,09%;

talált:

C = 53,84%,

H = 6,17 %,

N = 12,31%.

Aminosav-analízis:

Tyr

Alá

Gly

m-CIPhe

NH3 Peptid %

(1) 1,01

1,00

0,96

1,04

1.01 97,4

(2) 1,00

1,01

0,99

1,01

1,02 98,1

5. példa

L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-m-metil-fenil-alanil-L-(NQ-metil)-metionin-amid-acetát

[a]p =+15,01° (c = 0,5, InHCl). kl« = + 53,35° (c = 0,5, 1 n HC1).

Analízis a C32H4^N60bS (674,823) képlet alapján: számított: C = 56,96%, H = 6,87%, N = 12,45%; talált: C = 57,18%, H = 6,58%, N = 12,36%.

Aminosav-analízis:

Tyr

Alá

Gly

m-MePhe

nh3

Peptid %

(1) 0,99

0,98

0,97

1,03

1,01

95

(2) 0,99

0,99

0,99

1,01

0,91

94

A 2. példában leírt eljárással további vegyületeket állítunk elő. Ezeket a vegyületeket és fizikai állandóikat az alábbiakban ismertetjük.

6. példa

L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-m-jód-fenil-alanil-L-(N“-metil)-metionin-amid-acetát

ko =+12,6° (c = 0,5, InHCl),

[a]||s = +50,6° (c = 0,5, InHCl).

Analízis a C31H43IN6(>8S (786,692) képlet alapján-.

számított :

C = 47,33%, I = 16,13%;

H = 5,51 %,

N = 10,68%,

talált:

C = 47,14%, 1= 16,31%.

H = 5,53 %,

N = 10,57%,

Aminosav-analízis:

Tyr

Alá Gly

m-IPhe

NH3 Peptid %

1,01

1,00 1,01

0,92

1,08 93

7. példa

L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-m-bróm-fenil-alanil- L fenil-glicin-amid-acetát

ko =+78,90° (c = 0,5, InHCl), kies = +299,2° (c = 0,5, 1 n HC1).

Analízis a C33H39BrN608 (727,618) képlet alapján: számított: C = 54,47%, H = 5,40%, N = 11,55%, Br = 10,98%;

talált: C = 54,29%, H = 5,12%, N = 11,32%,

Br = 11,18%.

Aminosav-analízis:

Tyr Alá Gly m-BrPhe Pgl NH3 Peptid % 1,00 1,01 1,00 0,99 0,94 1,02 91

Az 1 általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását egereken az úgynevezett „forró lemez”-teszt segítségével lehet kimutatni. Ebben a tesztben egy akrilgyantából készült és függőlegesen álló hengert haszná-G,

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8