185320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin-származékok előállítására
1 185 320 2 adott szám az illető aminosav-egységnek a végtermékként előállított peptidláncban elfoglalt helyét jelöli. Az A-reakcióvázlat az I általános képletű vegyületek előállításának egyik lehetőségét szemlélteti. A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk azonban más úton is. 5 így például kapcsolhatjuk az előre elkészített N-terminális tripeptidet az előre elkészített C-terminális aminosavval, majd ezután a terméken jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk. Egy másik, szintén oldatban végrehajtott szintézismódszer szerint a peptidláncot úgy építjük fel, 10 hogy a C-terminális aminosavból kiindulva az egyes aminosavakat egyenként kapcsoljuk a már meglévő részletre. Akár a fentiekben ismertetett, akár valamely más reakciósorozatot alkalmazunk, az egyes reakciókat a fentiekben ismertetett módszerekkel hajtjuk végre. 15 Egyes I általános képletü vegyületekben R illetve R! jelentése lehet alkil- vagy ciklopropil-metilcsoport. Ezen vegyületek előállítása során a megfelelő N-helyettesített aminosavakat alkalmazzuk. Az aminocsoportjukon egyszeresen helyettesített aminosavakat az aminocsoportju- 20 kon védett aminosavakból mint kiindulási anyagokból a B-reakcióvázlaton szemléltetett módon állítjuk elő. Amint ezt a B-reakcióvázlat szemlélteti, az aminosavat először kálium-hidriddel kezeljük, valamely alkalmas koronaéter jelenlétében, és így a megfelelő dianion 25 (kétszeres negatív töltésű ion) keletkezik. Ezután ezt a dianiont a megfelelő ciklopropil-metil vagy alkil-jodiddal kezeljük, és így a kívánt N-helyettesített aminosavhoz jutunk. Egy átlagosan képzett peptidkémikus előtt nyilván- 20 való, hogy erősen lúgos körülmények között, például a fent ismertetett alkilezés körülményei között az a-szénatomon racemizáció játszódhat le. A racemizáció mértéke az adott aminosavtól függ. A racemizáció mértékét minimálisra szoríthatjuk vissza oly módon, hogy az 25 alkilezőszert fölöslegben alkalmazzuk, és a reakciót a lehető legrövidebb idő alatt végezzük el. Ha azonban nemkívánatos mértékű racemizáció következik be, akkor a terméket úgy tisztíthatjuk meg, hogy valamely alkalmas királis aminnal, például d-(+)-a-fenil-etil-amin- 40 nal képzett sóját átkristályosítjuk. Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyüieteknek fájdalomcsillapító és neuroleptikus hatásuk van. Emlősöknek, beleértve az embert is, parenterálisan vagy orálisan adagolva 45 különösen alkalmasak a fájdalom enyhítésére és érzelmi zavarok kiküszöbölésére. Az I általános képletű vegyületek további igen előnyös tulajdonsága az, hogy fájdalomcsillapító és neuroleptikus hatásuk mellett igen csekély a fizikai depen- 50 dencia kapacitásuk. Az I általános képletű vegyületeket adagolhatjuk Önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt, amely vivőanyagok mennyisége az adott vegyület oldhatóságától és kémiai természetétől, 55 az adagolás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függ. Előnyösek a parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények, vagyis az izomba (intramuszkuláris), bőr alá (szubkután) vagy vénába (intravénás) adható készít- ®0 mények. Ilyenek a steril, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, és a steril, injektálható depot- (lassan felszívódó) készítmények. Különösen kényelmesen alkalmazhatók az izotóniás (a vérrel azonos ozmózis nyomású) konyhasó-oldattal, vagy izotóniás dextróz-oldattal 05 készült steril injektálható oldatok. A steril injektálható készítményeket elkészíthetjük előre, és tárolhatjuk őket kész állapotban, vagy pedig elkészíthetjük őket közvetlenül a felhasználás előtt oly módon, hogy valamely steril közeget — például vizet - adunk valamely, egy fiolában vagy ampullában lévő, ismert mennyiségű steril hatóanyaghoz. Ez esetben a fiola vagy ampulla sterilen tartja a készítményt. A steril hatóanyag mellett jelen lehet olyan mennyiségű steril dextróz vagy nátriumklorid, amely biztosítja, hogy a steril közeg hozzáadása után az oldat vagy szuszpenzió a vérrel izotóniás legyen. Előnyösek az orálisan adagolható készítmények is. Ezek lehetnek például kapszulák, tabletták és más hasonló gyógyszerformák, amelyekben a hatóanyag meghatározott mennyisége van jelen. Alkalmas orális készítmények még például a porok, granulátumok, valamely vizes vagy nem vizes közeggel készült oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A tablettákat préselés útján állíthatjuk elő, általában egy vagy több segédanyag felhasználásával. A tablettákat úgy készítjük el, hogy ;a hatóanyagot por vagy granulátum formájában általában összekeverjük egy vagy több segédanyaggal, például kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, semleges hígítószerekkel, felületaktív anyagokkal, sűrítőszerekkel, konzerváló szerekkel, pufferoló anyagokkal, ízesítő anyagokkal, diszpergáló szerekkel vagy nás hasonlókkal, és ezt a keveréket préseljük. Az I általános képletű vegyületek pontos dózisát a kezelőorvos állapítja meg. A kiválasztott dózis az adagolás módjától, az adott hatóanyagtól, a kezelt betegségtől és a kezelés módjától függ. Általában azonban, ha a hatóa ryagot intramuszkulárisan vagy szubkután adagoljuk, akkor a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 0,5 pg és körülbelül 2 mg között van, és előnyösen körülbelül 10 pg és körülbelül 100 pg között. Ha viszont a hatóanyagot intravénásán adagoljuk, akkor a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 0,1 pg és körülbelül 200 pg között van és előnyösen körülbelül 1 pg és körülbelül 50 pg között. Ha a hatóanyagot orálisan adagoljuk, akkor a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 100 pg és körülbelül 100 mg között, és előnyösen körülbelül 500 pg és körülbelül 50 mg között van. Még előnyösebben az orális dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 1 mg, és körülbelül 10 mg között van. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa L-'N-Metilj-iirozil-D-alanil-glicil-L-ÍN-ciklopropilm ’til)-m-bróm-fenil-alanin-amid ecetsavas sója a) lépés Ny-Acetil-frciano-DL-m-bróm-fenil-alanin-etil-észter 16,8 g (0,35 mól) nátrium-hidrid (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) 260 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzíójához, keverés közben, szobahőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 59,56 g (0,35 mól) acetamido-ciánecetsav-etil-észtert. Utána az elegyhez hozzácsepegtetjük 87,48 g (0,35 mól) m-brómbenzil-bromid 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal 5
