185317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok izomerizálására
1 185 317 2 n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1 és R' 1—6 szénatomos alkilcsoport. Ezeket a vegyületeket a 80103177.4 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A (III) általános képletű vegyületek közül megemlít- 5 hetjük az N-(6-n-propil-ergolin-8a-il)-N',N'-dietil-karbamidot és az N-(6-metil-ergolin-8a-il)-N',N'-dietil-karbamidot. A vegyületeknek általánosságban dopaminerg és prolaktin kiválasztást gátló tulajdonságaik vannak. 10 A találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak a következő példák. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg és nem korrigáltak. ho-9,10-Dihidrolizergsav-metilészter 72,1 g (0,71 mól) diizopropil-amin 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argon alatt -30 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 308,3 ml (0,66 mól) n-butii-iítiumot (2,14 mól ciklohexánban). A keletkezett oldatot 30 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 85,2 (0,3 mól) 9,10-dihidrolizergsav-metilészter 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 30 percig -35 °C-on keverjük. A hidrolízist 348 ml 10%-os (1,1 mól) sósavnak —30 °C-on való hozzáadásával végezzük. Az elegyet Szobahőmérsékletre melegítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 84,3 g (99%) bepárlási maradékot kapunk, ez gyakorlatilag kizárólag a két lehetséges sztereoizomert 85 :15 arányban tartalmazza. Tisztításhoz a nyers terméket 1 \2 arányú metilénklorid és hexán elegyből átkristályosítjuk. 75 %-os kitermeléssel gyakorlatilag egységes izo-9,10-dihidrolizergsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja: 186,9—187,4°C. Fizikai tulajdonságai, színkép adatai és mikroanalízise megegyezik a más módszerrel kapott izo-9,10-dihidrolizergsav-metilészter adataival. A kapott vegyületet hidrazin-hidrát és hidrazindihidroklorid elegyével propanolban a megfelelő hidraziddá alakíthatjuk. A hidrazidot vizes sósavban nátriumnitrittel kezelhetjük, 80 °C-ra melegíthetjük és 8a-amino- 6-metil-ergolinná feldolgozhatjuk. Ez a vegyület adott esetben az 1-helyzetben metilezhető és dimetil- vagy dietil-klórszulfamiddal acilezhető, így például az N-(l,6- dimetil-ergolin-8a-il)-N',N'-dimetil-szulfamidot vagy az N-(6-metil-ergolin-8a-il)-N’,N'-dietil-szulfamidot kaphatjuk. 20 25 30 35 40 45 50 Ha a fenti példában leírt eljárásban diizopropil-amin helyett 100,1 g (0,71 mól) tetrametil-piperidint vagy egyenértéknyi mennyiségű diciklohexil-amint vagy izopropil-ciklohexil-amint használunk, a megadott sztereoizomer elegyet azonos arányban kapjuk. A dihidrolizergsav-metilészter helyett is 89,4 g (0,3 mól) megfelelő etilésztert vagy 93,6 g (0,3 mól) megfelelő izopropilésztert vagy 97,8 g (0,3 mól) megfelelő n-butilésztert használhatunk. A hidrolízist 66 g (1,1 mól) ecetsavval vagy 35,2 g (1,1 mól) metanollal vagy 500 ml vízzel is végezhetjük az 1,1 mól sósav helyett. 2. példa Izo-2-metil-9,10-dihidrolizergsav-metilészter Az 1. példában leírt módon eljárva, de dihidrolizergsav-metilészter helyett 89,4 g (0,3 mól) 2-metil-9,10- dihidrolizergsav-metilésztert használva, a cím szerinti vegyületet és a megfelelő izomert az 1. példában megadott arányban kapjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (F) általános képletű ergolin-származékok előállítására — a képletben R( (1—4 szénatomos alkjl)-oxi-karbonil-csoportot, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent -azzal jellemezve, hogy első lépésben egy (I) általános képletű vegyület — R^ R2 és R3 a fenti jelentésű - 8a-helyzetében lévő protonnak a reakciókörülmények között erős, nem-nukleofil bázissal, előnyösen lítiumbázissal, célszerűen -110 és 4-50 °C között való eltávolításával aniont képezünk, és második, külön végzett lépésben a kapott aniont protonáljuk, előnyösen vízzel, metanollal vagy savval, és -20 °C alatt. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Fa) általános képlet! ergolin-származékok — a képletben Rí (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonilcsoport és R2 1 —4 szénatomos alkilcsoport — előállítására azzal jellemezve, hogy első lépésben (iF) általános képletű vegyület - Rj és R2 a fenti jelentésű - 8a-he]yzetében lévő protonnak a reakciókörülmények között erős, nem-nukleofil bázissal való eltávolításával aniont képezünk, és második, külön végzett lépésben a kapott aniont protonáljuk. 2 ábra 3
