185305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vincin és apovincin előállítására
1 185 305 2 oldószerelegyből kristályosítjuk ez minden fizikai és kémiai sajátságában a növényi eredetű apovincin-tartaráttal egyező termék. Olvadáspont: 111 °C (aceton-etilacetátból). IR(KBr): 3400 (OH); 1718 (észter CO); 1630 (C = C); 1605 cm-1 (aromás). MS m/e (%): 366 (M\ 48, C22H26N203); 365 (7); 351 (0,6); 337 (100); 336 (16); 321 (6); 307 (4); 296 (73); 294 (7); 281 (4). [a]p= +70,1°; [a^46= +62,6° (c = 0,6; piridin). A következő zónából további 5 mg ( + )-vincint állítunk elő. * Végül a legkisebb Rf-értékü rétegből 10 mg változatlan kiindulási anyagot kapunk. 2. példa ( + )-3(S), 17(S)-Apovincin 44mg (0,10mmól) (-)-Ia-etil-l/?-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-10-metoxi l,2,3,4,6,7,12,12boc - oktahidro - indolo[2,3 - a]kinolizin sósavas sót előre elkészített 3,75 ml metanol és 1,35 ml tömény kénsav elegyében oldunk és az oldatot vízfürdőn 1 órán át melegítjük. Lehűlés után az elegyet 10 ml jeges vízre öntjük, külső hűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxiddal pH: 8-ig lúgosítjuk, majd háromszor 5 ml diklórmetánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és a szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék 43 mg olajos állapotú anyagot preparatív rétegkromatográfiás úton tisztítjuk (Kieselgti PF254+3Wj, benzol/metanol 14 : 3, eluálás acetonnal). Ilyen módon 20 mg (51%) ( + )-apovincint állítunk elő, amelyből 10 mg D-borkősavval acetonos oldatban tartarátot készítünk, Az így kapott só minden fizikai és kémiai sajátságában megegyezik a természetes anyagból előállított tartaráttal. Olvadáspont: 111-113 °C (aceton-etilacetátból). [a]2D° = +70,1°; [a]“6 = +62,6° (c = 0,60, piridin). 10 mg ( + )-apovincint 1 ml diklórmetánban oldunk, az oldat pH-ját sósavas metanollal 5-re állítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék olajos állapotú sót 1 ml etilacetátban melegen oldjuk, a lehűléskor kivált sósavas só kristályokat szűrjük, 0,4 ml etilacetáttal, majd 1 ml éterrel mossuk és szárítjuk. A sósavas só olvadáspontja 218-219 °C (etilacetátból). 3. példa ( + )-3(S), 17(S)-Apovincin 30 mg (0,074 mmól) ( + )-3(S), 17(S)-11-metoxi-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán sósavas sót 0,9 ml tömény kénsav és metanol elegyében oldunk, amely elegy úgy készül, hogy 1,35 ml tömény kénsavat 0 °C-on 3,75 ml abszolút metanolhoz csepegtetünk, majd az oldatot vízfürdőn 2,5 órán át melegítjük. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás úton is követhetjük: KG-G szilikagél abszorbens, benzol : metanol = 14:3, Rf kiindulási anyag < Rr végtermék. Lehűlés után az elegyet 8 ml jeges vízre öntjük, majd külső jeges hűtés közben tömény vizes ammónium-hidroxiddal pH: 8-ig lúgosítjuk, háromszor 4 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott 30 mg olajat 2 ml diklórmetánban oldjuk, az oldat pH-ját sósavas metanollal 5-re állítjuk, majd az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradék olajos állapotú sót 2 ml etilacetátból kristályosítjuk. így 16 mg a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő. Kitermelés: 53,5%. Olvadáspont: 218-219 °C. Az anyag minden egyéb fizikai és kémiai sajátságában megegyezik a 2. példában előállított ( + )apovincin sósavas sóéval. 4. példa 3(R), 17(S)-vincin és 3(R), 17(S) apovincin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 1 c:-etil-1 /?-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)- i 0-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-t használunk. 5. példa 3(R),17(S)-apovincin Mindenben a 2. vagy a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 1 l-metoxi-14-oxo-15-hidroxiimino-E- homo-eburnán (3/?,17a)-t vagy a la-etil-l/?-(2'metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-10-metoxi- 1,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-t használunk. A megfelelő 10- és 9-, illetve 8-metoxi-származékokból kiindulva és mindenben az 1-4. példákban ismertetett módon eljárva, a megfelelő cisz vagy transz 10-, illetve 9-metoxi-származékokat állítjuk elő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletü vinçin és/vagy a If általános képletű apovincin - mely képletekben Fi1 és R2 jelentése metil-, R3 jelentése etil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) II általános képletű vegyület előállítására valamely X általános képletü homo-eburnán-oximot - mely képletben R1 és R3 jelentése a fenti - vagy sóját valamely R3—OH általános képletü alkanollal - mely képletben R2 jelentése a fenti - erős tömény szerves vagy szervetlen sav jelenlétében reagáltatunk, vagy b) II általános képletü vegyület előállítására valamely XIII általános képletü hidroxiimino-okta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
