185294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált karbamid származékok előállítására
1 185 294 2 A szubsztituált karbamid származékok között jelentős biológiai hatású vegyületek találhatók, számos közülük emberi-, állati-, vagy növénygyógyszerként használatos. így az N'-p-aminobenzolszulfonil-N2-n-butil-karbamid, az N!-pmetil-benzolszulfonil - N2 - n - buti! - karbamid, az Nl-4-[2(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etíl]-benzolszulfonil-N2-ciklohexil-karbamid antidiabetikus hatású gyógyszerek hatóanyaga, a metil-1 -(butilkarbamoil)benziniidazol-2-il-karbamát fungicid hatású, a 3-(4-bróm-3-klór-feni!)-l-metoxi-l-metilkarbamid herbicid hatású, az í-(4-klórfenii)-3-(2,6- difluorbenzoiljkarbamid inszekticid hatású. Találmányunk tárgya eljárás I általános képletü szubsztituált karbamid származékok előállítására - a képletben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport, amely halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal lehet helyettesitve, továbbá benzil- vagy ciklohexil-csoport, R' és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciklohexil-, 1-4 szénatomos alkil-csoportú fenil-alkil-, karbetoxi-metil-, továbbá fenil-csoport, amely halogénatommal, nitro-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy alkil-csoporttal lehet helyettesítve, 2-4 szénatomos alkilén, vagy alkinil, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, piridü-, benztiazolil-, tiadiazolilcsoport, mely utóbbiak a hozzájuk kapcsolódó nitrogénnel együtt morfolin-, izokínolin- vagy benzimidazol-csoportot alkothatnak. E leírásban az általános képletekben a többjelentésü szubsztituensek jelentése mindig a fenti, ezért nem ismételjük az értelmezést. Ismert, hogy a szubsztituált karbamid származékok legáltalánosabban használt előállítása a II általános képletű amínoknak izocianátokra történő addicióján alapult. Ennek az eljárásnak hátránya volt, hogy az izocianátok általában erősen nyálkahártya izgató toxikus anyagok és tárolásuk, szállításuk és a technológiai folyamatban való alkalmazásuk jelentős munkavédelmi problémákat vet fel. További hátrányt jelentett az izocianát addíció erősen exoterm jellege, ami - különösen alacsony forrpontú izocianátok alkalmazása esetén - technológiai problémákat, illetve nemkívánatos mellékreakciókat okozhat. A szubsztituált karbamid származékok előállíthatok voltak aminok és mono-szubsztituált karbaminsav-kloridok reakciójával is. A karbaminsavkloridok azonban nem stabilis anyagok, sósav lehasadásával bomlanak, tárolásuk körülményes. A szubsztituált karbamid származékokat előállították úgy is, hogy aminokat foszgénnel reagáltattak, majd az igy kapott karbamoil-klorid származékokkal a megfelelő aminokat acilezték. Az eljárás hátránya a toxikus foszgén alkalmazásának szükségessége. Azt találtuk, hogy az I általános képletü karbamid származékokat nagy tisztaságban, általában jó kitermeléssel és egyszerűen kivitelezhető módon állíthatjuk elő, ha II általános képletű aminokat III általános képletű N-karbamoil-benzoesav-szu!fimid származékokkal reagáltatunk. A reakciót szerves oldószerben, vizben vagy szerves oldószer és víz elegyében bázis jelenlétében játszatjuk le. Szerves oldószerként szénhidrogének, ketonok (aceton, metil-etil-keton), észterek (etilacetát), éterek (dioxán, tetrahidrofurán), klórozott oldószerek (kloroform, diklórmetán), kis szénatomszámú savamidok (formamid, dimetilfomiamid) alkalmazhatók. Az oldószert a kiindulási anyagok és a termékek oldékonyságának ismeretében úgy választjuk meg, hogy az I általános képletű karbamid származék tisztán elkülöníthető legyen, egyrészt úgy, hogy a termék oldhalatlanu) kiválik, másrészt pedig úgy, hogy más oldószerre! hígítva válik ki. Eközben a kiindulási anyagok és melléktermékek oldatban maradnak. A reakcióhoz bázisként a il általános képletű aminok fölöslegét, vagy tercier aminokat, előnyösen trietil-amint, vagy szervetlen bázisokat, előnyösen alkálifém-hidroxidot, -karbonátot, -hidrogénkarbonátot alkalmazunk. A szerves bázisok alkalmazása kedvezőbb, mert belőlük a benzoesav-szulfimiddei sószerü adduktok alakulnak ki. Ezek oldhatósága jelentős némely olyan rendszerben, melyben a keletkezett karbamid származékok oldhatatlanok. Az aminok és a N-karbamoil-benzoesav-szulfimid származékok 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten kedvezően reagálnak. A keletkező karbamid származékokat kristályosítás, vagy alkalmas oldószerre! való kicsapás útján izoláljuk. Eközben a reakció során lehasadó benzoesav-szulfimid az alkalmazott bázissal sót képez és oldatban marad. A szulfimidet kívánt esetben egyszerűen visszanyerhetjük és a legközelebbi gyártási tételhez szükséges N-karbamoil-benzoesav-szulfimid előállításához ismételten felhasználhatjuk. Eljárásunk előnye az eddig ismert módszerekkel szemben elsősorban az, hogy elkerüli erősen toxikus folyadék- vagy gázhalmazállapotú acilező ágensek felhasználását. Az álfalunk acilező ágansként alkalmazott N-karbamoíl-benzoesav-szulfimid származékok szilárd, kristályos, kevésbé toxikus anyagok, melyek egyszerűen tárolhatók, szállíthatók és kezelhetők. Alkalmazásuk további előnye, hogy acilezési reakciójuk kevésbé exoterm, mint például az izocianátok reakciója, ezáltal káros mellókreakciók kerülhetők el és a célvegyületek igen tisztán és általában jó termeléssel állíthatók elő. Találmányunk tárgyát képezi továbbá szerves molekulák N-acilezésére alkalmas olyan keverék, szer, amely acilező ágensként III általános képletű N-karbamoil-benzoesav-szulfimid származékot, adalékként oldószert, és kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázist tartalmaz. Oldószerként szerves oldószert, szerves oldószer és víz elegyet, vagy vizet tartalmazhat. v 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
