185283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszforil-muramil-peptidek előállítására
1 _ 185 283 2 lőtt (vegyes) anhidrid, egy savazid, továbbá egy savamid, így egy imidazolid vagy izoxazolid, vagy pedig egy aktivált észter lehet. Aktivált észterként különösen az alábbiakat nevezzük meg: ciánmetilészter, karboxi-melil-észter, p-nitro-feni!-tioészter, metoxi-etil-tioészter, acetil-amino-etil-tioészter, p-nitro-fenil-észter, 2,4,5-triklór-fenil-észter, N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxi-ftálimid-észter, 8-hidroxi-kinolin-észter, N-hidroxipiperidin-észter. Aktív észtereket állíthatunk elő adotíesetben egy karboimiddel N-hidroxi-szukcin- - imid hozzáadásával, vagy egy helyettesítetlen vagy pl. halogénatommal, illetőleg metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-hidroxi-benzotriazollal, vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[d]-l,2,3- triazinnal. Aktív észterként azok előnyösek, melyeket N- hidroxi-szukcinimiddel vagy ennek szénatomon helyettesített származékaival (így N-hidroxi-metilvagy -dimetil-szukcinimid) képezünk, vagy valamely karbodiimiddel - így a karbodiimiddel vagy 1 -etil-3-(3-dímetil-amino-propil)-karbodiimiddel - való reagáltatással kapunk. Az ehhez használt kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében T jelentése oxigénatom, úgy állíthatunk elő önmagában ismert módon, hogy valamely (Xia) általános képletű vegyületet, melyben X, R,, R3, Rs és A, az előbbiekben megadott jelentésű, R9, R)0 és R,, hidrogénatom vagy valamilyen, a szénhidrátkémiában ismert könnyen lehasítható védőcsoport és A2° jelentése hidroxilcsoport, egy (XXa) általános képletű vegyülettel, melyben Y és W jelentése az előbbiekben megadott, emellett a (Xia) általános képletű sav vagy a (XIla) általános képletű alkohol reakcióképes alakban van, önmagában ismert módon reagáltatunk és adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk. Ezt a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a szabad savat az alkohollal valamilyen vízlehasító szer, így egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és valamely amin, így piridin vagy dimetil-aminopiridin vagy valamilyen trialkil-amin, például trimetil-amin jelenlétében észterezzük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a karbonsavat pl. valamely sója, például nátrium- vagy káliumsója formájában az alkoholnak valamilyen reakcióképes észterével, pl. egy erős szervetlen vagy szerves savval, így valamely hidrogén-halogeniddel, mint pl. hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogénjodiddal, illetve egy szerves szulfonsavval, így pioluolszulfonsavval vagy metán- vagy etánszulfonsavval képezett észterével reagáltatjuk. Az is lehetséges továbbá, hogy adott esetben valamilyen sója, például nátrium- vagy'káliumsója alakjában lévő alkoholt reagáltatjuk valamilyen aktivált karbonsavval. Aktivált karbonsavszármazékként különösen az anhidridek és elsősorban a vegyes savanhidridek, továbbá a savazidok, savhalogenidek és az aktivált észterek említhetők. Néhány példa az utóbbiakra: ciánmetil-észter, karboximetilészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-nitro-fenilészter, 2,4,5-triklór-fenil-észter, pentaklór-fenilészter, N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxiftálimid-észter, 8-hidroxi-kinolin-észter, 2-hidroxi-1,2 -dihidro-1 -etoxi-karbonil- kinolin-észter, N-hidroxi-piperidin-észter vagy enoiészterek, melyeket N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfonáttal állítunk elő. Aktivált észtereket kapunk még adott esetben egy karbodiimiddel N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával, vagy nem helyettesített, illetve például halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített l-hidroxi-benzotriazollal, vagy 3- h droxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[d]-1,2,3-triazinnal. A hidroxilcsoporttal könnyen lehasítható védőcsoportjai a peptidkémiából., illetve a szénhidrátkémiából ismertek, főként acilcsoportok, pl. rövidszénláncú alkanoilcsoportok, így az acetilcsoport, arc álcsoportok, pl. a benzoilcsoport, de mindenekelőtt a szénsavból levezethető csoportok, mint pl. a benzil-oxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxika'bonil-csoportok, továbbá alkilcsoportok, így különösen a terc-butil-csoport, adott esetben nitrovagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal illetve halogénatommal helyettesített benzilcsoport, adott ese tben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így például metoxicsoporttal helyettesített trifenil-metil-csoport, vagy a tetrahidropiranilcsoport, vagy adott esetben helyettesített alkilidéncsoport, amely a glükózrész 4- és 6-helyzetű oxigénatomját kapcsolja össze. Az ilyen alkilidéncsoportok különösen rövidszénláncú alkilidéncsopertok lehetnek, így elsősorban etilidén-, izopropilidén- vagy propilidéncsoport, de adott esetben, előnyösen p-helyzetben helyettesített benzilidéncsoport is lehet. Ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módon hasíthatjuk le, A lehasítás történhet savas hidrolízissel, de a benzil- vagy benzilidéncsoportok hidrogenolitikusan is eltávolíthatók, például hidrogénnel, valamilyen nemesfémkatalizátor, így pl. palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében. Az (I) általános képletű új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyület - ebben a képletben Rl5 R3, R ;, A, és A2 az előbbiekben megadott jelentésű és R(2 valamilyen alkilidén- vagy cikloalkilidéncsoportot jelent - oxazolin- és dioxolángyűrűjét savas ioncserélővel vagy erős szervetlen vagy szerves savval felhasítjuk. Az alkiiidéncsoport ezen vegyületekben főleg rövi Jszénláncú alkiiidéncsoport, így izopropilidéncsoport, mig a cikloalkilidéncsoport elsősorban ciolopentilidén- vagy ciklohexilidéncsoport. Ezt a hasítást valamilyen savas ioncserélővel, kiilönösen olyannal, amely szulfonsavcsoportokkal rendelkezik, így pl. Amberlite lR-120-szal (sztirolgyanta erősen savanyú szulfoncsoportokkal), vagy Dowex 50-nel (polisztirol-szulfonsavak), vagy valamilyen erős szervetlen vagy szerves savval, így pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, vagy egy szulfonsavval, például metánszulfonsavval, vagy az aromás gyűrűben adott esetben helyettesített feniiszulfonsavval, így p-toluolszulfo nsavval vagy trifluor-ecetsavval. Amennyiben víz jelenlétében dolgozunk, úgy az 1-helyzetben szabad h droxilcsoportot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
