185276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új oxazol-származékok előállítására
1 2 _185 276 P A találmány tárgya eljárás egy új oxazol-származék, közelebbről egy új oxazol-só, valamint a fenti sót tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az oxaprozin, teljes nevén ß-(4,5-difenil-oxazol-2-il)-propionsav gyulladásgátló hatással rendelkezik, a vegyülettel már a humán gyógyászati alkalmazást megelőző klinikai vizsgálatok folynak. Az oxaprozin íze sajnos igen keserű. Kapszula vagy filmbevonatú tabletta alakjában alkalmazva ez a kellemetlen íz nem érződik. Azonban ha egyetlen, nagy dózisban kell alkalmazni az oxaprozin hatóanyagú gyógyszert, a fenti hátrány újra fennáll. Olyan gyógyászati kiszerelési formákat kerestünk, amelyek segítségével a napi egyszeri adagolás megvalósítható. Erre a célra alkalmas készítmény például a rágható tabletta - amely viszonylag nagy mennyiségben tartalmazza az oxaprozint - vagy a szuszpenzió. A fenti készítményeknél az oxaprozin keserű íze nagy hátrányt jelent. Kísérleteink során az oxaprozin különböző sóit vizsgáltuk, és úgy találtuk, hogy a kalciumsó nem keserű, míg a nátriumsó ugyanolyan keserű, mint a kiindulási sav. A találmány tárgya az oxaprozin kalciumsójának és a fenti sót tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítása. A találmány értelmében a kalcium-oxaprozint úgy állítjuk elő, hogy az oxaprozint egy kalciumion-forrással reagáltatjuk. Előnyösen az oxaprozin valamely vízoldható sóját kezeljük a kalciumionforrással. A vízoldható só például egy alkálifémsó -• így nátrium- vagy káliumsó -, ammóniumsó vagy aminsó lehet. Az oxaprozin vízoldékony sóját előnyösen vagy vízoldható kalciumsóval - például kalcium-kloriddal, kalcium-nitráttal, kalcium-acetáttal vagy kalcium-formiáttal - vizes oldatban reagáltatjuk. A keletkező kalcium-oxaprozin kicsapódik. Bizonyos körülmények között kalcium-oxaprozin-tetrahidrátot kapunk. A találmány további tárgya eljárás kellemes ízű, orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. A találmány értelmében a kalciumoxaprozint gyógyászati hordozóanyagokkal keverve orálisan alkalmazható készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítmények szilárd és folyékony készítmények lehetnek. A gyógyszerkészítmények gyógyászatban szokásosan használt hordozóanyagokat tartalmaznak a hatóanyag mellett. A gyógyászati készítményekben a hordozóanyag általában egy folyadék vagy egy szilárd anyag, vagy egy folyékony és egy szilárd anyag elegye. A szilárd állapotú készítmények például porok, granulumok, tabletták, kapszulák (kemény vagy lágy zselatinkapszulák), kúpok vagy pesszáriumok lehetnek. Szilárd hordozóként egy vagy több anyagot alkalmazhatunk, amelyek ízesítő anyagok, kenőanyagok, oldódást elősegítő anyagok, töltőanyagok, síkosítóanyagok, tablettázhatóságot elősegítő anyagok, kötőanyagok, pezsgő kötőanyagok vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagok, valamint kapszulakészítésre alkalmas anyagok lehetnek. Porok készítésénél a hordozó egy finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású ható, anyaggal összekeverünk. A tablettakészítésnél a « hatóanyagot megfelelő mennyiségű, a szükséges kompressziós tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyaggal keverjük, majd a kívánt alakra és mé- 5 retre préseljük. A porok és tabletták 99% hatóanyagot tartalmazhatnak, például 10-80%, előnyösen 25-75% a hatóanyag-tartalmuk. Szilárd hordozóanyagok például a kalcium-foszfát, magnéziumsztearát, talkum, cukrok, iaktóz, dextrin, kemény! • 10 tő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium(karboxi-metil)-cellulóz, poli(vinil-pirroiidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták A találmány szerinti készítmény alatt értjük azt a kiszerelési formát is, mikor a hatóanyag valamely 5 kapszulázásra alkalmas anyaggal mint hordozóval kapszulát alkot, vagyis a hatóanyagot - egyéb hordozókkal együtt vagy anélkül - körülveszi a hordozó. Hasonlóképpen idetartoznak az ostyás készítmények is. A folyadék gyógyszerkiszerelési formák közé tartoznak a szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek. A hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban - például vízben, szerves oldószerben, a két fenti oldószer elegyében,vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban szuszpendálhatjuk. A folyékony hordozó tartalmazhat egyéb gyógyászati adalékanyagokat is, például oldódást elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, pufierokat, konzerválósze*eket, 30 édesítőanyagokat, ízanyagokat, szuszpendálószereket, sűrítőanyagokat, színezőanyagokat, viszkozitást szabályozó szereket, stabilizáló vagy ozmózis nyomást szabályozó anyagokat. Orális alkalmazásra használható folyékony hordozóként példaként a 35 vizet (különösen a fenti adalékokat, például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-(karboximeti!)-ce!!ulózt tartalmazó oldatot), az alkoholokat (mono- és poliolokat, például glicerint vagy glikolt egyaránt), és alkohol-származékokat vala- 40 mint az olajokat (például a frakcionált kókuszolajat, vagy arachinolajat) említhetjük. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formában, például tabletta vagy kapszula formában készítjük ki. A fenti kiszerelési formában 45 a készítmények megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó kisebb egységekre oszthatók. Az egységdózis forma lehet csomagolt készítmény, például csomagolt por. Az cgységdózis forma lehet egy tabletta vagy kapszula önmagában, de állhat a 50 megfelelő számú ilyen készítményből is, csomag formájában. Az egységdózisban levő hatóanyag mennyisége változó lehet, 100 mg és 800 mg között változhat, a szükséglet szerint. Általában a kalcium-oxaprozin mennyisége 200 és 750 mg között, 55 előnyösen 400 és 750 mg között változik. A találmány szerint előállíthatok a rágható tabletták is, amelyek a kalcium-oxaprozin mellett rágható alapanyagot, kötőanyagot és síkosítóanyagot tartalmaznak. A tabletta tartalmazhat ezenkívül 60 finom eloszlású szilikagélt, édesítőanyagot és ízesítőanyagokat is.,A rágható alapanyag előnyösen a mannitol, de használható ilyen célra a szorbitol vagy a közvetlenül préselhető szacharóz is. A találmány szerinti rágható tabletta összetétele 65 például a következő: 2
