185262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív hexahidro-indolo [2,3-a] kinolizinium-származékok előállítására
1 185 262 2 A találmány tárgya eljárás az új la vagy 1b általános képletü optikailag aktív hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-származékok-meIy képletben R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése savmaradék vagy 1-6 szénatomos alkanolát - előállítására oly módon, hogy valamely I általános képletü racém hexahidro-indolo[2,3-ajkinolizínium-származékot mely képletben R', R2 és X jelentése a fenti - optikailag aktív dibenzoil-borkősavval rezolválunk, majd a kapott optikailag aktív vegyületet savaddíciós sóvá, illetve alkanoláttá alakítjuk. Az la és lb általános képletü optikailag aktív vegyületek újak és egyrészt önmaguk is biológiailag aktívak, másrészt értékes közbenső termékek egyéb gyógyhatású oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin- és eburnán-vázas vegyületek, mint amilyenek például a vinkamin, vinkamon, apovinkaminsav-észterek stb. előállítási eljárásában. Az la, Ib és I általános képletekben R1 és R2 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butilcsoportokat jelenthet; savmaradékként bármilyen szerves vagy szervetlen sav maradékát, előnyösen egy perhalogenátot, mint amilyen a perklorát, 1-6 szénatomos alkanolátként bármely, az R’ és R2 jelentésénél felsorolt alkil-csoportnak megfelelő alkanolátot, előnyösen metanolátot, jelenthet. A kiindulási racém I általános képletü vegyületeket a 171 660 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon valamilyen 1-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal mono-szubsztituált hexahidro-ÍRdo!o[2,3-a]kinolizinből és az akrilsav egy megfelelő észteréből állíthatjuk elő. A rezolválást célszerűen valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen apoláros szerves oldószerben, például egy adott esetben halogénatommal helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a diklórmetán, vagy valamilyen 1-6 szénatomos alkanolban, mint amilyen a metanol, etanol, vagy a fenti oldószerek elegyében hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa l-(2'metoxikarbonil - etil) -1- etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizínium - metanolát 100,0 g (0,2699 mól) l-(2'metoxikarbonil - etil)- 1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3- ajkinolizínium - metanolátot (171 660 sz. magyar szabadalmi leírás) 200,0 ml diklórmetánban szobahőmérsékleten oldunk, majd az oldathoz keverés közben 100,0 g dibenzoil-l-borkősavmonohidrát (0,2673 mól) 400,0 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált anyagot szűrjük, diklórmetánnal mossuk, szárítjuk. Az így kapott Iß- (2' - metoxikarbonil - etil) - la - etil,2,3,4,6,7 -hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizínium - dibenzoil - tartarát súlya: 91,84 g (0,1322 mól). Kitermelés: 98,0% (az a-etil-módosulatra számolva). [aJo = —68,6° (c = 1, dimetilformamid). Bázistartalom: 48,49% (elméleti: 48,73%). Olvadáspont: 139,5-140 °C. Az így kapott vegyületből bázisfelszabadítás után metanollal, illetve perklórsawal végzett reagáltatás után a metanolátját, illetve a perklorát sóját is előállítjuk. Metanolát előállítása céljából a fenti módon előállított 91,84 g Iß - (2' - metoxikarbonil - etil) - la- etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizínium - dibenzoil - tartaráthoz 200 ml diklórmetánt és 200 ml 6,0%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. 15 perc keverés után a szerves fázist elválasztjuk, szilárd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük. A szűrletet vákuumban 60 ml-re bepároljuk, majd kétszer 80 ml metanollal oldószercserét végzünk. A bepárlási maradékot (60 ml) 0 cC-ra hűtjük, szűrjük, hűtött metanollal mossuk, szárítjuk. A kapott \ß - (2' - metoxikarbonil - etil) - la - etil- 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizinium - metanolát súlya: 46,68 g (0,126 mól). Kitermelés: 95,3%. Olvadáspont: 151-152 °C. [a]jj° = -27,6° (c= 1, dimetilformamid). A megfelelő perklorát sót úgy állítjuk elő, hogy 91,84 g \ß - (2’ - metoxikarbonil - etil) - la - etil -1,2,3,4,6,7 - hexahidro - I2H - indolo[2,3 - ajkinolizinium - dibenzoii-tartaráthoz 200,0 mi dikiórmetánt és 200,0 ml 6%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. 15 perces keverés után a szerves fázist elválasztjuk, szilárd, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük. A szürlethez 50,0 mi metanolt adunk, majd 20-25 °C közötti hőmérsékleten 8,0 ml 70%-os vizes perklórsav-oldat lassú adagolásával a pH-t 4-5 közé állítjuk. Ezután az elegyet 0 °C-ra hűljük, a kivált anyagot szűrjük, hütött metanollal mossuk. Az így kapott Iß - (2' - metoxikarbonil - etil) - la- etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizínium - perklorát súlya: 54,86 g (0,125 mól). Kitermelés: 94,55%. Olvadáspont: 178-180 °C. [ajTM = — 23,.5 °C (c= 1, dimetilformamid). A rezolválási anyalúgból bázisfelszabadítás után a megfelelő /?-etil-antipód azonos sói állíthatók elő. 2. példa 1 - (2' - metoxikarbonil - etil) - 1 - etil - J,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizirtium - metanolát 100,0 g (0,2699 mól) 1 - (2' - metoxikarbonil - etil) - 1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizínium - metanolátot 200,0 ml diklórmetánban szobahőmérsékleten oldunk, az oldathoz keverés közben 100,0 g dibenzoil-dborkősav (0,2673 mól) 400 ml diklórmetánban ké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
