185261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyes aminosavak és peptidek n-(vinblasztionil-23-származékainak előállítására
1 18326t 2 A V-Tryp-Tryp-E fizikai-kémiai tulajdonságai: UV spektrum (McOH, 49,6 mg/l): max. 272 (4,38); 278 (4,37); 290 (4,31); min. 248 (4,18), 288 (4,30). Tömegspektrum (DCI izobután molekuláris ionizáció): 1184; 1170; 1156 (M++ 1); 1112; 1098; 624; 498; 165. IR spektrum (KBr): 3410; 2970; 2880; 1725; 1665; 1615; 1500; 1460; 1230 cm ”1. 20. példa N-( 0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-triptofilglicinát (V-Tryp-Gly-E) 596 mg hidrazidot és 226 mg etil-L-triptofilglicinátot 41 óráig 4 °C-on kondenzálunk és 200 mg V-Tryp-Gly-E terméket kapunk, melyet szilikagéloszlopon tisztítunk. Eluálószerként éter és metanol elegyét használjuk, ahol a metanol és az ammónia arányát 4-ről 14%-ra növeljük. Tömegspektrum (molekuláris ionizációs izobután): M+ + í 1027, 1042, 1055, 1013, 983, 969. 21. példa N-( vinblasztin-23-oil ) -etil- L-valinát N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-etíl-L-valinátot 100 mg mennyiségben reagáltatunk 2,5 ml piridin és 2,5 ml ecetsavanhidrid elegyével inert atmoszférában és 24 óráig keverjük az elegyet. Metanol hozzáadása után csökkentett nyomáson bepároljuk és a terméket diklórmetánban feloldjuk és nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként izopropanon, etilacetát és ciklohexán 40 : 20 : 40 arányú elegyét használjuk. 29 mg N-(vinblasztin-23- oil)-etil-L-valinátot kapunk. Tömegspektrum (molekuláris ionizációs izobután): M+ + 1 925; M+ + 1 + 14 939; M+ + 1 + 28 953; 924; 907; 893; 882; 881; 867; 866; 392; 279. IR spektrum (KBr, cm”1): 3480, 3430, 2970, 1740, 1690, 1615. UV spektrum (54,2 mg/L, X mar, log q): 263 (4,28); 288 (4,17); 296 (4,13). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletü vinblasztin-származékok - ahol Rj jelentése a vinblasztin-23-oil-csoporthoz amidcsoporttal kötődő (L- vagy D)-leucin, -izoleucin, -valin, -fenilalanin, -szerin, -glutamin, -alanin, -tirozin, -triptofán vagy -glicin vagy 2-4 fenti L-aminosavat tartalmazó peptid 1-10 szénatomos alkilésztere, R2 jelentése hidrogénatom vagy acetücsoport - előállitására azzal jellemezve, hogy vinblasztint vízmentes hidrazinnal reagáltatunk és a kapott 4-dezacetil-3-vinb!asztin-3-karbohidrazidot savas közegben nitrozálószerrel reagáltatjuk és a megfelelő acil-azidot 1-5 mólekvivalens megfelelő aminosavészterrel vagy peptid-észterrel reagáltatjuk és kívánt esetben a 4-dezacetil-vinblasztin-származékot 4-es helyzetben acetilezzük. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-sav azidját 1-5 mólekvivalens, 1. igénypont szerinti aminosav-észterrel vagy 2-4 aminosavat tartalmazó peptid-észterrel reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-triptofanát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-de/acetil-3-metoxikarbonil-vinb!asztin-3-karbohidrazidot savas közegben nitrozálószerrel reagáltatjuk és a kapott acil-azidot etil-L-triptofanáttal reagaltatjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-triptofanát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-sav-azidot 1-5 mólekvivalens etil-L-triptofanáttal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-izoleucinát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-sav-azidot 1-5 mólekvivalens etil-L-izoleucináttal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.) 6 Az l. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-izoleucinát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-3-metoxikarbonil-vinblasztin-3-karbohidrazidot savas közegben nitrozálószerrel reagáltatjuk és a kapott acil-azidot etil-L-izoleucináttal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.) 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-származékot 4-es helyzetben acetilezzük. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.) 8. Eljárás emberi vagy állati daganatellenes gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1, igénypontban megadott - mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.) 9. Eljárás (I) általános képletü vinblasztin-származckok - ahol R, jelentése (L- vagy D)-!eucin, -valin, -fenilalanin, -szerin, -glutamin, -alanin, -tirozin vagy -glicin, vagy 2-4 a fenti L-aminosavat tartalmazó peptid 1-10 szénatomos alkilésztere, R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport-előállítására, azzal jellemezve, hogy vinblasztint vízmentes hidrazinnal reagáltatunk és a kapott 4-dezacetil- 3-vinblasztin-3-karbohidrazidot savas közegben nhrozálószerrel reagáltatjuk és a megfelelő acil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
