185234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nemionos 5-C-htt 2,4,6-trijód-izoftáltsav-származékok előállítására
1 185 234 2 A találmány nemionos 5-C-helyeltesitelt 2,4,6- trijód-izoftálsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az új, nemionos, 5-ös helyzetű szénatomon helyettesített 2,4,6-trijód-izoftálsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben X —CO—N—R,R2, — COOR„ —CH,—NH—R7 általános képlet íí vagy —CH,OH képletü csoport, Y —N—R,R2 vagy —OR., általános képletü csoport, Z—N—R, R2 általános képletü csoport, ahol az —N—R,R2 csoport az X, Y és Z szubsztituensekben egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, R, és R2 jelentése egymással megegyező vagy egymástól különböző, és hidrogénatomot vagy egy, adott esetben 1 6-szorosan hidroxilezctt egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoportol jelent, R3 1-5 szénatomos, adott esetben 1-3-szorosan hidroxilezett alkilcsoport, és R7 valamely 2-4 szénatomos alifás karbonsav acilcsoportja. A találmány kiterjed olyan új rönlgenkontrasztanyagokra is, amelyek árnyékot adó anyagként (I) általános képletü vegyülelel tartalmaznak. Az R, és R2 helyettesítetlen alkilcsoportok, amelyek egyenes vagy elágazó láncúnk lehetnek, 1-8, előnyösen 1-4 és különösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok elsősorban példán! a metil-, etil- és a propilcsoport, különösen a metilcsoport. Amennyiben az alkilcsoport mono- vagy polihidroxialkil-csoport, akkor az is egyenes vagy elágazó láncú lehet. Előnyösek a 2-8 szénatomos, különösen pedig a 2-4 szénatomos alkilcsoportok. A hidroxilcsoportok az aikilcsoportban primer és/ vagy szekunder és/vagy tercier hidroxilcsoportokként lehetnek jelen. Az alkilcsoport 1-6, előnyösen 1-3 hidroxilcsoportot tartalmazhat. Példaképpen a trihidroximetil-csoporíot, a hidroxietilcsoportot, különösen pedig az 1,3- és 2,3-dihidroxipropíI- csoportot és a 2,3-dihiciroxi-1 -hidroximetilpropilcsoportol nevezzük meg. Az R, szubszlituens előnyösen 1-4 szénalomos rövidszénláncú alkilcsoport. Ezek közül előnyös a melilcsoporl. Amennyiben R3 hidroxilezett, akkor előnyösen 2-4 szénatomos és 1-3 hidroxilcsoportot, előnyösen egy hidroxilcsoportot tartalmaz. Hidroxilezett R, alkilcsoporlokként például a dihidroxipropil-csoportot és előnyösen a hidroxielil-, dihidroxietil-, trihidroxipropil- és a hidroximetilcsoporlokal nevezzük meg. Amennyiben az X szubsztituens a CH2—NH—R7 csoportot jelenti, akkor az R7 acilcsoport valamely 2-4 szénatomos alifás karbonsavból vezethető le, így jelentése a propionilcsoport és előnyösen az acetilcsoport. Trijódbenzoesav-származékoknak árnyékot adó anyagként röntgenkontrasztanyagokba, amelyek a véredények, vizeletvezető utak és más testüregek, valamint szövetek láthatóvá tételére szolgálnak, való bevitele óta számos származékot szintetizáltak, vizsgáltak és részben gyakorlatilag alkalmaztak is, így ionos kontrasztanyagokban sóik formájában és nemionos kontrasztanyagokban is. Emellett felismerték, hogy a sókészítmények nem fiziológiai nagy ozmózisos nyomása egy sor elviselhetetlen jelenségért felelős, és ezáltal ezeknek a készítményeknek a javallott használata korlátozott. Ez nagy vízold hatóságú, ionos jódvegyületek kialakításához vezeteti, amelyeknek az ozmózisos nyomása jóval kisebb. Első, jól elviselhető, oldható és a gyakorlati radiológia számára alkalmas nemionos árnyékot adó anyagként a metrizamid (2 031 724. számú NSZK- beíi nyilvánosságra hozatali irat) említhető. A metrizamidnál az oldhatóságot a trijódozott aromásoknak gliikózaminnal való amidkötése útján, jogluminnál (2456 685. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat) pedig a trijódozott aromásoknak glukonsavval való amidkötése útján érik el. Ilyenféle oldalláncokkal ellátott vegyületek nehezen előállíthatok, nem elég stabilisak ahhoz, hogy hővel sterilizálhatok legyenek és nem kielégítően raktározhatok. A röntgenkontrasztanyagok gyakorlati használhatósága szempontjából ez nagymérvű hátránynak tekinthető. Csaknem valamennyi eddig leírt nemionos vegyidet a két alapszerkezetböl, a trijóddiaminobenzoesavbói és a trijódaminoizoftálsavból származtatható le. E két alapanyag származékai azonban az ideális röntgenkontrasztanyaggal szemben támasztott egyre nagyobb követelményeknek nem felelnek meg. A legfontosabb követelmény a nagy kontraszlsürüség, a kémiai stabilitás és a hatóanyag lehetőleg teljes toxieitásmentessége, a folyékony készítmény kis viszkozitása és az alkalmazási formához illeszkedő farmakodinamikai tulajdonságok. Az „ideális kontrasztanyag"-nak mindezeket a tulajdonságokat magában kellene foglalnia. Másrészt ismeretes, hogy egy ideális kontrasztanyaggal szemben támasztott követelmények a kontrasztsürüség. stabilitás és viszkozitás vonatkozásában a két említett alapszerkezetü anyag variációs lehetőségeit jelentős mértékben korlátozzák, különös tekintettel arra, hogy gyakorlati alkalmazásra csak nagy jódtartalmú anyagok jönnek számításba. Mivel a szinlézislehelőségekct időközben meszszemenően kimerítették, egy új alapszerkezet bevezetése különös jelentőségű. A manapság használatos röntgenkontrasztanyagok viszonylag jó elviselhetőségét azzal érik el, hogy az önmagukban lipofil és toxikus anyagokat erősen hidrofil szubsztituensekkel méregtelenítik. A találmánynak az volt a célkitűzése, hogy olyan alapszerkezetű anyagok szintézisét dolgozzuk ki, amelyek már önmagukban is maximálisan hidrofilek és nem loxikusak. hogy ezekből új és jobb kontrasztanyagokat állíthassunk elő. A találmány az új alapszerkezetü, árnyékot adó anyagokat tartalmazó nemionos röntgenkontrasztanyagokra is vonatkozik. Ezek az új, találmány szerinti eljárással előállítható, árnyékot adó anyagok egy sor előnnyel rendelkeznek: trijódozott aromásokból, mint alapanyagokból származtathatók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
