185225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített imidazol-származékok előállítására
185 225 2 A találmány tárgya eljárás új N-helyeltesitell imidazol-származékok és az azokat tartalmazó, elsősorban gombaellenes hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletü N- helyettesített imidazol-származékokat és azok savaddíciós sóit állítjuk elő - ahol R és R' egymástól függetlenül adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, trifiuormetil-, karbamoil-, nitro-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-piperazinocsoporttal helyettesített fenilcsoporlot, 1-8 szénatomos alkilcsoportot vagy a benzol-gyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített feni!-(l-2 szénatomos alkilj-csoportot jelent. A fenti meghatározás szerinti 1-4 szénatomos alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú csoportok lehetnek, amelyek közül példaként a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- és tercbutil-csoportot említjük meg. Az 1-4 szénatomos alkanoilcsoportok ugyancsak egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek; e csoportok közül példaként a formil-, acelil-, propionil- és butirilcsoportot soroljuk fel. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tercier butil-, n-pentil-, n-hexil-, n-heptil- vagy noktil-csoport lehel. A fenilcsoporthoz, illetve adott esetben a fenilalkil-csoporl benzol-gyűrűjéhez legföljebb 2 szubsztituens kapcsolódhat. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű imidazol-származékot - ahol A hidrogénatomot, trialkil-óncsoportot (például tributil-ón-csoportot) vagy trimetil-szilil-csoportot jelent - valamely (ill) általános képletü aldehiddel reagáltatunk - ahol Z halogénatomot jelent, míg R és R' jelentése a fenti. A (II) általános képletü vegyülelek ismert anyagok (lásd például Chem. Bér. 93, 2804 [1960] és Rec. Trav. Ciliin. 81, 202 [1962]). A (III) általános képletü aldehidek ismeri anyagok, vagy ismert módszerekkel (például a J. Am. Chem. Soc. 87, 872 [1965], J. Org. Chem. 37, 1956 [1972], Chem. Ber. 106, 2610 [1973] és Chem. Letters 995 [1977] közleményben megadottak szerint) egyszerűen előállíthatok. Általában úgy járunk el, hogy 1-3 mól (II) általános képletü vegyületet 1 mól (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk közömbös oldószer jelenlé_ tében. Közömbös oldószerként például alkanolo- 5 kát (így metanolt vagy etanolt), étereket (így tetrahidrofuránt vagy dioxánt), szénhidrogéneket (így hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt), halogénezett szénhidrogéneket (így kloroformot vagy metilénkloridot), acetonitrilt, dimetilformamidot, dimetil- 0 szuHőxidot, acetont és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet (például 5 °C) és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérsékleten 5 hajtjuk végre. Az (I) általános képletü N-helyettesített imidazol-származékok savaddíciós sói közül példaként a hídrokloridokat, hidrobromidokat, foszfátokat, nitrátokat, acetátokat, maleátokat, szukcinátokat, fumarátokat, tartarátokat, citrátokat, szalicilátokat. szorbálokat, laktátokat említjük meg. A savaddíciós sókat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű N-helyettesített imida- 25 zol-származékok és savaddíciós sóik gombaellenes aktivitására vonatkozó adatokat az I. táblázatban közöljük. Miként az 1. táblázatból megállapítható, ezek a vegyületek patogén gombákkal szemben igen erős gombaellenes aktivitást fejtenek ki. Egyes 30 vegyületek ezen túlmenően a penészgombák szaporodását is gátolják. A gombaellenes hatás in vitro meghatározása a következőképpen történik: Sterilizált kémcsőbe 0,5 ml híg teszt-oldatot (steril desztillált vízzel készített kétszeres hígítás-sorozat; a maximális végső koncentráció 40 pg(ml) és 4,5 ml Sabraud-féle agar-közeget mérünk be és az elegy megszilárdulásával ferde agar táptalajt készítünk. A táptalajt a teszt-mikroorganizmus fizioló- 40 giás só-oldattal készített, 1. sz. McFarland koncentrációjú szuszpenziója kacsnyi mennyiségével beoltjuk. A C. albicans és T. rubrum mikroorganizmust 30 °C-on 3 napon illetve 7 napon át tenyésztjük, majd a növekedési állapotot (minimális gátlási 45 koncentráció) megmérjük. ín vitro körülmények között meghatározott gomhae/lenes aktivitás 1. táblázat (I) általános képletü vegyület Minimális gátló koncentráció p g/ml* R R' Bázis vagy só Candida al- Trichophybicans ton rubrum 2-klór-fenilfenilbázis 10 1,25 2,4-diklór-fenilfenilbázis 10 1,25 2,4-dik lór-fenil 2,4-diklór-feni! bázis 10 0,6 2-klór-fenil-4-klór-fenilhidroklorid 5 1,25 2-klór-fenil-4-ÍIuor-fenilnitrát 5 0,6 2,4-dibróm-fenilfenilbázis 2,5 1,25 2-klór-6-íluor-fenilfenilnitrát 10 0,6 2-klór-lénil-2-mctoxi-fenilnitrát 10 1,25 2-jód-fcnil-4-jód-feniloxalát 10 1.25 2-klór-6-íluor-feníl-4-klór-fenilnitrát 5 0.6 2,4-diklór-fenil-2-klór-fenilbázis 5 0,6 2
