185224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(8-kinolil)-2-pirrolidinon és savaddíciós sói előállítására
1 185 224 2 olajos szuszpenzió formájában, majd a keveréket enyhén melegítjük. Exoterm reakció következik be 80 °C-on, utána a keveréket lehűtjük. A pirrolidinon-nátriumsó így nyert szuszpenziójához 8.18 g (0.05 mól) 8-klórkinolint teszünk, és a keveréket 20 órán át 100-120 °C-on hevítjük. VRK ellenőrzés (szilikagél, futtató elegy ecelsav- és acetonitri! 7 : 3 arányú keveréke) mutatja, hogy a 8-klórkinolin foltja (Rr 0,62) eltűnik, és több más folt mellett megjelenik az l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon foltja (R, 0,19). A ) példa Injekció készítése Alkatrészek: Ampullánkénti mennyiség: l-(8-Kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 mg nátriumklorid 8,5 mg injekciós célra alkalmas tisztaságú víz 1,0 ml-ig A finoman elporított hatóanyagot és a nátriumkloridot feloldjuk az injekció készítésére alkalmas vízben, az oldatot szűrjük és autoklávban sterilizáljuk. B) példa Végbélkúp készítése Alkatrészek: Kúponkénti mennyiség: l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 mg kakaóvaj 2,0 g-ig vagy Wecobee alapanyag (Wecobee egy hidrogénezett karbonsav kereskedelmi neve). A finoman porított hatóanyagot a megolvasztott kúpalapanyaggal (kakaóvaj vagy Wecobee alapanyag) elkeverjük, öntőformába öntjük és kihűlni hagyjuk. így a kívánt végbélkúphoz jutunk. C) példa Szirup készítése Alkatrészek: Mennyiség 5 ml-ben: l-(8-kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 mg glicerin 500,0 mg nádcukor 3500,0 mg metilpa rabén 5,0 mg nátriumbenzoát 5,0 mg cseresznyearoma 0,005 ml színezőanyag tetszés szerint víz 5,0 ml-ig A glicerint, nádcukrot, metilparabent és aromát egyesítjük a víz teljes mennyiségének 70%-ával. A nátriumbenzoátot, színezőanyagot és a hatóanyagot a víz hátralevő részében oldjuk, a két oldatot összekeverjük, derítjük és szűrjük. D) példa Tabletta készítése Alkatrészek: Tablettánként mennyiség (mg) 1 -(8-kinolil)-2-pirrolidinon 325,0 tejcukor 125,0 búzakeményítő 50,0 po!i\inilpirrolidon 3,0 sztearinsav 1,0 maguéziumszlearát 1,0 A hatóanyagot finoman megporítjuk és bensőleg összekeverjük a porított tejcukorral, búzakeményítővcl. polivinilpirrolidonnal. magnéziumsztearáttal és sztearinsavval. Ezt követően préseléssel végezzük a formulázást úgy, hogy 505 mg súlyú tablettát kapjunk. E) példa Kapszula készítése Alkatrészek: Kapszulánként mennyiség (mg): 1 -( 8-kinolil )-2-pirrolidinon 325,0 tejcukor 174,0 búzakeményítő 174,0 sztearinsav 2,0 A finoman megporílott hatóanyagot összekeverjük a porított laktózzal, búzakeményítővel és sztearinsavval. és zselatinkapszulákba töltjük. /. példa A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata A. ) A/, ccetsavas vonaglási próba (writhing test) (AAWT) A Koster és mis. (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 18, 412 (1959)). továbbá Vinegar és mts. (Handbook of Experimental Pharmacology 50-2 (26. fejezet), Anti-inflammatory Drugs, kiadó: J. R. Vane és S. H. Ferreira (1978)) által leírt ecetsavas vonaglási tesztet egyrészt egereken, másrészt patkányokon hajlottul végre, az (I) képletű vegyület enyhe fájdalomcsillapító hatásának kimutatása céljából. Az összehasonlítással nyert eredményeket az I. táblázat tartalmazza. B. ) Tripszin-hiperalgéziás teszt (THA) Ez a próba mennyiségileg méri a fájdalomcsillapító h ilást. és lényege az, hogy a gyulladáscsökkentő hatással rendelkező vegyülelek hatása nem befolyásolja az eredményeket. A Vinegar és mts. által [Eur. .1. Pharmacol, 37, 23 (1976)] leírt eljárást alkalmaztuk az (I) képletű vegyület és más, ismert fájdalomcsillapítók hatásának kimutatására. A fajdalomcsillapító hatóanyagokat a tripszin beadása után 30 perccel adagoltuk. Ezenkívül a Vinegar ál al leírt teszt módosítását is elvégeztük úgy, hogy a fájdalomcsillapító hatóanyagot beadtuk, s ezután 15 perccel az állat talpába tripszint fecskendeztünk (0,10 ml 10%-os tripsz.in-oldatot pirogénmentes vízben). Mindkét hiperalgéziás próbában a tripszi í befecskendezése után 60 perccel pontozásos módszerrel határoztuk meg a fájdalom mértékét. A módosítás célja az volt, hogy a teszt érzékenységét a hatóanyagok enyhe fájdalomcsillapító hatásának kimutatása céljából megnöveljük. Az összehasonlítással nyert eredményeket az I. táblázat tartalmazza. Az. eredményeken kívül úgy találtuk, hogy a Vinegar thai leírt módszer szerint mérve 75 mg/kg p. o. (I) képletű vegyület fájdalomcsillapító hatása 10.8 ó án át tart. Ez az érték azt az időtartamot (órákban) jelenti a tripszin befecskendezése előtt adagolt hatóanyag beadásától számítva, amelynek során a hiperalgézia gátlása 40°o-ra csökken. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
