185224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(8-kinolil)-2-pirrolidinon és savaddíciós sói előállítására
1 185 224 2 A találmány az új l-(8-kinoli!)-2-pirro!idinon ős savaddíciós sói. valamint az e vegyülelekel hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Úgy találtuk, hogy az (I) képletü vegyület, melynek kémiai neve l-(8-kinolil)-2-pírrolidinon, és ennek savaddíciós sói terápiás értékűek a fájdalom, gyulladás és láz kezelésében vagy megelőzésében. Az egyszerűség kedvéért a jelen bejelentésben bármely, az (I) képletü vegyületre való hivatkozást úgy kell érteni, hogy az a savaddíciós sóira való hivatkozást is magában foglalja. Úgy találtuk, hogy az (1) képletü vegyületnek fájdalomcsillapító hatása van, amely kimutatható az ecetsavas vonaglási teszt („writhing assay”) segítségével, Koster és mts.: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. /<S', 412(1959); Vinegar és ints.: Handbook of Experimental Pharmacology JO-2 (26. fejezet), Anti-inflammatory Drugs, Kiadó J. R. Vane és S. H. Ferreira (1978), továbbá a tripszin-hiperalgéziás módszer módosításával (Vinegar és mts.: Eur. .1. Pharmacol 37, 23 (1976). E vonatkozásban az (1) képletü vegyület hasonló az acetaminophenhez, azonban különbözik az aszpirintől, mely az utóbbi próbában hatástalan. Úgy véljük továbbá, hogy az (I) képletü vegyület fájdalomcsillapító hatása eltér a morfin és kodein hatásától, mert naloxon nem gátolja, közvetlenül az agyba fecskendezve hatástalan, és a morfin-receptorhoz nem kötődik jelentős mértékben. Úgy találtuk továbbá, hogy az (1) képletü vegyület patkányon erős és tartós, akut gyulladáscsökkentő hatást fejt ki, mely igazolható a carrageenin állal előidézett mellhártyaizzadmány (pleuritis) tesztjével, Vinegar és mts.: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 151, 556 (1976), valamint a hátsó végtag carrageenin ödéma tesztjével. Winter és mts.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ili, 544 (1962), Vinegar és mts.: J. Pharmacol Exp. Tlier. 166, 96 (1969). Az (I) képletü vegyület nem gátolja a proszlaglandinciklooxigenázt, -peroxidázt és -lipoxigenázt, tehát véleményünk szerint nem „aszpirinszerü" gyulladáscsökkentő. Az (I) képletü vegyület gyulladáscsökkentő hatása szempontjából az acetaminophenhez hasonlít, úgy találtuk azonban, hogy hatékonyabb és gyulladáscsökkentő hatása tartósabb. Úgy találtuk továbbá, hogy az (l) képletü vegyület az acetaminophenhez hasonlóan lázcsökkentö és hőmérsékletcsökkentő hatással is rendelkezik, mely kimutatható patkányon az élesztővel előidézett hőmérséklet-emelkedési (hipertermiás) próbával, Khalili-Varasteh és mts.: Arch. Int. Pharmacodyn. 219, 149 (1976). Azt mondhatjuk tehát, hogy az (I) képlett) vegyület csekély dózisainak adagolása megszünteti patkányok lázas állapotát, magasabb dózisok adagolása pedig patkányok normális testhőmérsékletét is csökkenti. Az (1) képletü vegyület eddig kiértékelt hatásmódja és az előzőleg leírt gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsökkentö hatóanyagok hatásmódja közötti különbségek arra utalnak, hogy az (1) képletü vegyületnek különleges farmakológiái profilja lehel. Az (1) képletü vegyület könnyen oldható például vízben vagy 0,1 n sósavban. E két oldószerben a bázis oldékonysága több, mint 50 mg/ml. Gyógyászati célra csak az (I) képletü vegyületnek mind farmakológiai, mind gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói jöhetnek számításba, azonban az el nem fogadható sók is megfelelően felhasználhatók a bázis, vagy a bázis elfogadható sóinak készítésére, és nincsenek kizárva e találmány oltalmi köréből. A farmakológiai és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók magukban foglalják a következő savakkal alkotott sókat, de nem korlátozódnak ezekre: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, oxálsav, maleinsav, szalicilsav, p-toluolszulfonsav, borkősav, citromsav, melánszulfonsav, hangyasav, malonsav, naflalin-2-szuIfonsav és benzolszulfonsav. Az (I) képletü vegyület és sói bármely olyan módszerre] elkészíthetők, mely analóg szerkezetű vegyületek előállítására önmagában ismert. (1 ) Az (I) képletü vegyület előállítására alkalmas egyik módszer abban áll, hogy, amint azt a továbbiakban leírjuk, egy (11) általános képletü vegyületet, vagy egy (111) általános képletü vegyüíetet, amelyekben X szokásos kilépő csoportot jelent, J. March: Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, 187. oldal, New York (1977), amilyenek a halogenidek. pl. a klorid vagy bromid; vagy hidroxil-, -OR1, imidazolil-, szulfoxónium- vagy tozilcsoportot jelent; R1 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport. Előnyösen alkalmazható (II) általános képletü vegyületek azok, melyekben a kilépő csoport halogénatom, így például klór- vagy brónatom, hidroxil- vagy tozílcsoport. Előnyösen alkalmazható (III) általános képletü vegyületek azok. melyekben a kilépő csoport -OR1. E módszer egyik különösen előnyös tonnája abban áll, hogy egy, a fentiekben meghatározott (II) általános képletü vegyületet, különösen olyan (II) általános képletü vegyületet, melyben X jelentése klóratom, ciklizálunk. A ciklizálás végrehajtható szobahőmérsékleten, \agy például 155-220 °C hőmérsékleten való hevítéssel. célszerűen oxigénmentes atmoszférában, például nitrogénáramban, célszerűen közömbös oldószerben. amilyen a tetrahidrofurán, diklórmetán, dietiléter. terc-butanol, xilolok vagy toluol és előnyösen katalizátor jelenlétében. A katalizátor megvílaszlása a ciklizálásban részt vevő (II) vagy (III) általános képletü vegyülettől függ. így például, ha a reakció során sav. például sósav szabadul fel, akkor bázisos katalizátort alkalmazhatunk oldószer nélkül vagy oldószerben, amely lehet viz vagy valamilyen alkohol, előnyösen butanol. Előnyösen hajtható végre e reakció fázisátvivő katalizátor, így például trietil-benzilammónium-klorid jelenlétében. oldószer nélkül, vagy olyan oldószerben, mint diklórmetán. dietiléter, xilolok vagy toluol, előnyösen diklórmetánban. Megfelelő bázisos katalizátorokra szolgálnak például a következők: alkálifémhidridek, -hidroxidok vagy -alkoxidok, így például kálium- vagy nátriumhidrid, kálium- vágy nátriunhidroxid, kálium-lerc-butoxid és lítium-diizopropilamid. A ciklizálás legelőnyösebben úgy hajtható végre, hogy vizes nátriumhidroxid-oldatot al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
