185181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szubsztituált-imidazo[1,2-a]-imidazolok előállítására
1 2 185 181 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új, l-helyzetben szubsztituált 2-metilén-lH-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[l ,2-a]imidazolok és fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik előállítására. Imidazo[l ,2-a]imidazolokat ismertet a 79 101 590.2. számú európai szabadalmi bejelentés (nyilvánosságrahozatali száma 6451). Az I általános képletben R két- vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoportot jelent. A szubsztituensek egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatomot vagy metil- vagy trifiuor-metil-csoportot jelentenek. Az I általános képletű imidazo[l ,2-a]imidazolokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R a fenti jelentésű — 60 és 180 °C között termikusán ciklizálunk. E célból a II általános képletű vegyületet előnyösen poláris vagy nem-poláris szerves oldószerben hevítjük 60—180 °C-ra. A hőmérséklet beállítása az alkalmazott II általános képletű vegyüld reakcióképességétől függ. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeken kívül a termikus ciklizáláskor III általános képletű izomer vegyületeik is képződnek — ebben a képletben R jelentése a fenti --, ezeket el kell különíteni. Az I és III általános képletű izomerek pK-értékeik különbözősége alapján (pKj < pKm) jól elválaszthatók egymástól. Az I és III általános képletű vegyületek vizes oldat-elcgyének pH-értékét növelve és azelegyet frakcionáltan extrahálva először a találmány szerinti, kevésbé bázikus I általános képletű vegyületek különíthetők el, az erősebben bázikus III általános képletű vegyületek pedig a vizes oldatban maradnak. A kisebb pK-értékű, tehát a találmány szerinti I általános képletű vegyületek kovasavgélen végrehajtott vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal meghatározott Rfértékei nagyobbak, mint a III általános képletű izomer vegyületeké, (Alkalmazott oldószerrendszerek: A = = 50:40: 5 : 5 arányú toluol/dioxán/etanol/tömény ammónia; B = 70 : 40 : 20 arányú etilacetát/izopropanol/ tömény ammónia; C = 75 : 15 : 10 arányú szek-butanol/ 85 %-os hangyasav/víz). Az I általános képletű új imidazofl ,2-a]imidazolok szerkezetét 1H-, illetve 13C-magrezonancia- és tömegspektroszkópiai vizsgálatokkal biztosan megállapítottuk. A II általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, például a 25 23 103 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból. A találmány szerinti I általános képletű imidazo[l,2- ajimidazolok szokásos módon átalakíthatok fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, hj drogén - jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzocsav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8-klór-teofillin stb. Az I általános képletű új vegyületek és savaddiciós sóik fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő és szívfrekvenciacsökkentő hatásúak. A fájdalomcsillapító hatást egereken a vonaglási próbával (Writhing-test) határoztuk meg. A vérnyomáscsökkentő hatást nyulakon véres úton végzett vérnyomásméréssel állapítottuk meg. A szívfrekvencia befolyásolását spinális patkányokon és kezeletlen narkotizált patkányokon vizsgáltuk. A talált hatások alapján az 1 általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók fájdalom, magas vérnyomás és koszorúér-betegségek kezelésére. A hatóanyagokat ente- 5 r.ilisan vagy parenterálisan adhatjuk be, adagjuk 0,1 -80, előnyösen 1 -30 mg. Az I általános képietű vegyületek, illetve savaddiciós sóik más hatóanyagokkal keverve is beadhatók. Előnyös galenikus beadási formák például a tabletták, kapszulák, 10 kúpok, oldatok vagy porok; előállításukhoz szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő- vagy csúsztatóanyagokat vagy késleltetett hatást elősegítő anyagokat használhatunk. A következő példák az új vegyületek előállítását mu- 15 tátják be, korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 20 1 - (2,6 - Diklór - fenil) - 2,3,5,6 - tetrahidro - 2 -metilén-lH-imidazo[l,2-a]imidazol 5,4 g l-propargil-2-(2,6-diklór-fenil-imino)-imidazolidint 40 ml etanolban 10 óra hosszat keverünk és vissza- 25 folyatás közben forralunk, majd a reakcióelcgyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot n sósavban feloldjuk, és a kapott oldatot a pH-érték növelése közben (lúgosítás 2 n NaOH oldattal) frakcionállan éterrel extraháljuk. Első vegyületként a kiindulási iinidazolidin vá- 30 lasztható le (ellenőrzés vékonyréteges kromatográfiával). Amint ezt teljes mennyiségében eltávolítottuk, tovább növelt pH-értékeken éterrel frakcionáltan extraháljuk az új imídazo[l ,2-a]ímidazol-származékot (lassú, fokozatos lúgosítás 2 n NaOH-oldattal; ellenőrzés vékony- 35 réteges kromatográfiával). A vékonyrétegkromatográfiaiiag tiszta éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes kalcium-szulfát felett megszárítjuk, és az étert vákuumban kiűzzük. Kitermelés: 0,85 g (15,9%). Olvadáspontja 165-168 °C. A hidrobromid olvadáspontja 203-204 °C. 40 2. példa 1 - (2 - Bróm - 6 - fluor - fenil) - 2,3,5,6 - tetrahidro - 45 2-metilén-lH-imidazo[l ,2~a]imidazol 60 ml vízmentes etanolban oldott 8,9 g 1-propargil-2- (2-bróm-6-fluor-fenil-imino)-imidazolidint körülbelül 11 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd az 50 oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot híg, például n sósavban feloldjuk. 2 n nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítva növekvő pH-értékcknél etil-acetáttal végrehajtott frakcionált extrahálással eltávolítjuk először az alkalmazott imidazolidin-származékot (ellenőrzés vé- 55 konyréteges kromatografálással). A kiindulási imidazolidin teljes megmaradt mennyiségének eltávolítása után további pH-érték növelés közben extrahálható a találmány szerinti imidazo[l ,2-a]imidazol-származék (óvatos, fokozatos lúgosítás 2 n nátrium-hidroxid-oldat- 60 tál). A kivonatokat vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés után egyesítjük, vízmentes kalcium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kitermelés: 0,6 g (6,8%). Olvadáspontja 122-124 °C. Az alábbi táblázatban feltüntetett I általános képletű 65 vegyületeket állíthatjuk még elő. 2
