185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 15. példa 16. példa 17ß-hidroxi-l l/3-(4-dimetilamino-fenil)-17a-(propa-l,2- -dienil)-ösztra-4,9-dién-3-on-előállítása A. lépés 1 lß-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-[l ,2-etándiil-bisz-(oxi)]-17a-propa-1,2-dienil/-öszt r-9 -én-5a, 17 ß-diol és 1 lß-(4-dimetil-amino-fenil)-3,3-[l ,2-etándiil-bisz-(oxi)]-17a-(prop-2 -inil)-csztr-9 -én-5a, 17ß-diol előállítása Litiumszdrmazék előállítása 50 ml vízmentes tetrahidrofuránon 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten allént buborékoltatunk keresztül, amíg 2,1 g abszorbeálódik. Az oldatot ekkor —70 °C-ra hűtjük és 15 perc leforgása alatt 23,9 ml, 1,3 mólos hexános butillítiuin-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet 20 —70 °C-on 15 percig keverjük. 17ß-hidroxi-l lß-(4-dimetilamino-fenil)-17a-(prop-2-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása 5 0,94 g 17a-(prop-2-inil)-izomert, melyet a 15. példa A lépése szerint készítettünk, 28,2 ml 95 %-os etanolt és 2 ml 2n sósavat összekeverünk. Az elegyet 20 °C-on egy óráig keverjük, 50 ml metilén-kloridot és 50 ml 0,25 J0 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd további 5 percig keverjük, dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:1 15 arányú petróleuméter/etií-acetát eleggyel végezve. 0,42 g amorf terméket kapunk. [o]D = +143°±3° (c = 0,8 %, kloroform) 17. példa Kondenzáció A fentiek szerint kapott lítiumszármazék oldatához —70 °C-on 25 perc leforgása alatt egy oldatot adunk, amely 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3,5 g, A. lépés szerint előállított terméket tartalmaz. Az elegyet egy óráig keverjük —70 °C-on, majd ammónium-klorid 30 jéghideg, telített, vizes oldatára öntjük. Az oldatot éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 3,4 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 1:1 arányú petróleum- 35 éter/etil-acetát elegyével végezve, amely 1 ezredrésznyi trietilamint is tartalmaz. így a következőket izoláljuk: a) 1,73 g 17a-(propa-l,2-dienil)-izomér: olvadáspont: 178 °C, [0£]D = -32±2° (c » 0,7 %, kloroform); b) 1,5 17a-(prop-2-inil)-izomér: olvadáspont: 150 °C 40 [a]D = —15°±2° (c = 0,9 %, kloroform) 170-hidroxi-11 ß-(4-dimctilamino-fenil)-17a-(propa-l ,2-dicnil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Közömbös atmoszférában összekeverjük 1,73 g 17a- 50 -(propa-l,2-dienil)-izomért, melyet az A. lépés szerint állítottunk elő, 51,8 ml 95 %-os etanolt és 3,5 ml 2n sósavat. Az elegyet 20 °C-on 1 óráig keverjük, 50 ml metilén-kloridot, majd 50 ml 0,25 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá; az elegyet dekantál- 55 juk, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk és megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1,51 g terméket kapunk, melyet melegítés közben feloldunk 10 ml metilén-kloridbnn. Az oldathoz 15 ml izopropil-étert adunk, majd betöményíljük és állni hagyjuk. 1,23 g 60 kívánt terméket kapunk így, melyet metilén-klorid/ izopropil-éter elegyből újra átkristályosítunk. Végül 1,11 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 2,28 °C. [a]p = +139,5°±3° (c = 0,8 %, kloroform) 55 17a-etinil-17ß-hidroxi-l lß-(4-dimetilamino-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 17ß-ciano-l lß-(4-dimetilamino-fenil)-3,3- -[1,2-etándiil-bisz-(oxi)]-17a-trimetilszilil-oxi/-ösztr-9-én-5a-ol előállítása Közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten 18 minői, vízmentes tetrahidrofurános, (4-dimetilamino-fenil)-magnézium-bromid-oldatot hozzáadunk 2,05 g réz-bromid/dimetil-szulfid-komplexet és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenzióhoz, majd az eíegyet 20 percig keverjük és 20 ml vízmentes trietila nint adunk hozzá. Ezután vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 0,95 g 170-ciano-17a-(trimetilszüil-oxi)-3,3 - [1,2 - etándiil - bisz - (oxi)] - 5a,10a - epoxi - ösztr-9(ll)-én-t adunk hozzá és szobahőmérsékleten 15 óráig keverjük. Ezután 50 ml telített ammónium-kloridcldatra öntjük, dekantáljuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 8:2 arányú benzol/etilacetát eleggyel végezve. 1,1 g kívánt terméket kapunk, melyet diizopropil-éterből átkristályosítunk. Olvadáspont: 247 °C. [a]j) = - 12,5° (c = 1 % kloroform) Rlépés 17a-etinil-3,3-[etándiil-bitsz-(oxi)]-l lß-(4-dimetilamino-fenil)-ösztr-9-én-5a,170-diol előállítása Az A. lépes szerint előállított termék 0,8 g-ját feloldjuk 8 ml etilén-diaminban és 1 g lítium-acctilid/ctiléndiamin-komplexet adunk hozzá, majd 1,5 óráig közömbös gáz-atmoszféra alatt kb. 50 °C-on keveijük. Eztuán 20 °C-ra hűtjük, majd ammónium-klorid-oldatra öntjük. Az elegyet éterrel és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldószert elpárolog-11
