185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 151 Szabadalmi igénypontok 2 A fenti észter 1,0 g-ját. és 1,0 g 1-kinkonidint 10 ml etil-acetátban oldunk. A kapott csapadékot kiszűrjük és etil-acetáiból háromszor átkristályosítjuk. A sót 25 ml éter és 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A tizes réteget 12n hidrogén- 5 -klorid-oldattal 1-es pH-értékre állítjuk be és 25-25 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-klorídos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk; [ö]d = —103° (c = 0,9 metanolban) Vékonyréíeg-krornatográfiásan 10 vizsgálva, homogénnek mutatkozik (Rf = 0,5, ctil-acetát/ecetsav 9:1 arányú elegye). A fenti észter 0,25 g-ját 5 ml metanolban összekeverjük 75 mg nátríum-hidroxid 2 ml vízzel készített oldatával. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 2 órán keresztül keverjük, majd a metanol eltávolítására bepároljuk. A maradékot 5 ml vízben 12n hidrogén-klorid-oldattal 1-es pH-értékre állítjuk be és 25-25 m! metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és be- 20 pároljuk. A kapott l-(4-kaiboxi-butiril)-(2S)-iudoIin-2- -karbonsav 175-177c-on olvad, [ü]d = 97,3 (c = 1,1, metanolban). 26. példa 1.0 g 2S-indolin karboxamid és 0,88 g 2F ,4R-dimetil- 30 -glutársav-anhidrid 40 ml piridinnel készített oldatát éjszakán át 60°-on keverjük., majd bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben 3 m! 12n hídrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A terméket leszűrjük, 5 ml éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 1 (4-karboxi-2,4-dimetil-2R,4R- 35 -butiril)-2S-indolin-2-karboxamid 184-186°-on olvad, |a]D = -148° (c= l,l,etano!ban). A kiindulási anyagot, a következőképpen állítjuk elő: 4.0 g 2S-indolin-2-karbonsav-etil-észtert 30 ml metanolban nyomásálló tartályban -78°-ra hűtünk és 5 per- 40 cig ammónia-gázt vezetünk az oldatba. Az edényt lezárjuk, éjszakán át keverjük, ennek során a reakciókeverék szobahőmérsékletre melegedik. A terméket leszűrjük, 10-10 ml vízzel kétszer mossuk és szárítjuk. 2S-indolin-2- -karboxamidot kapunk. 45 27 27. példa 50 1,0 g l-(4-ciano 2-metií-butanoil)-indolin-2S-karbonsavat 10 ml etanolban 3 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxiddal elegyítünk. A reakciókeverékhez 7,7 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 6 órán át 50°-on ke- 55 verjük. A reakciókeveréket az etanol eltávolításával betöményítjük, 12n hidrogén-klorid-oldattal 1-es pH-értékre állítjuk be, és 25-25 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szul- 6° fát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott l-(4-kaibamoil-2-meti!-butanoi!)-indoIin-2S-karbonsav 192--194°-on olvad. Az előző példákban ismertetett előállítási eljárások során 22—95 %-os kitermelést értünk el. 35 1. Eljárás az I általános képletű új l-karboxi-(alkanoi! vagy aralkanoil)-indolin-2-karbonsav-származékok — mely képletben Ph jelentése helyettesítetlen, 1,2-fenilén-csoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, Rc jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R,, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és n jelentése i, 2,3,4, 5, 6, 7 vagy 8—, ezek amidjai, rövidszénláncú alkil-észterei, és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely III általános képletű vegyületet, vagy ennek említett savszármazékát egy IV általános képletű vegyülel valamely reakcióképes funkcionális származékával kondenzáljuk, vagy b) valamely V általános képletű vegyületet - ahol az X és V szubsztituens legalább egyikének jelentése cianocsoport és a másik az említett szabad, amidált vagy észtere rettkarboxilcsoport-hidrolizálunk vagy alkoholizálunk, vagy c) valamely VI általános képletű vegyületben vagy ennek említett savszármazékában az indol-részî indolin -résszé hidrogénezzük és kívánt esetben valamely kapott savat vagy észtert sóvá, észterré, illetve savvá vagy amiddá alakítunk át és/vagy kívánt esetben valamely kapott szabad vegyületet sóvá, vagy valamely kapott sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk át és/vagy kívánt esetben valamely kapott izomer- vagy racemát-keveréket az egyes izomerekké vagy racemátokra szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben a kapott racemátokat az optikai antipó dókra bontjuk. (1980. október 27.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a II általános képletű vegyületek — mely képletben R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom, m jelentése 0 vagy 1, p és q jelentése 0, 1 vagy 2 és R' jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport-, ezek mono- vagy bisz-amidjai, mono- vagy bisz(rövidszénláncú alkil)-észterei és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (1980. október 27.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja a 11 általános képletű vegyületek 2S-karboxi-indolin krális epimefjeík alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (1980. október 27.) 4. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az l-(4-etoxi-karboniI-2R,4R-dimetil-butanoil)-indoli i-2-S-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hagy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (1981. február 17.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az l-(4-karboxi-2R,4R-dimetil-butanoil)-indolin-2S■karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (1981. február 17.) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az ! (4-etoxi-karbonil-2R-rnetil-4R-feniletil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav és sói előállítására, azzal jelle13
