185147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok előállítására
7 185 147 2 Analízis eremények C33H47N307 összegképlet alapján: számított: C = 66,31 %; H = 7,93 %; N = 7,03 %; talált: C = 66,11 %; H = 7,83 %;N = 7,22 %. A közbülső termékként szükséges etil 4-[N-(benziloxi- 5 karbonil)-diciklopropilamino]-2-oxobutirátot 6 lépésben készítjük a következő módon: 1. lépés: Brómacetáldehid-dietilacetált etil 2-ditianilkarboxüáttal kondenzálunk E. D. Eliel módszerével [J. Org. Chem. 37, 505 (1972)]. Hozam 57 %, forrás- 10 pontja 130-135 °C 0,093-102 Pa-on. 2. lépés: Az I. lépésben kapott 2-(2,2-díetoxi-l-etil)-2-etoxikarbonil-l ,3-ditiánt átalakítjuk a 2-(2-oxo-l-etil)-2-etoxikarbonil-l ,3-ditián szemikarbazonjává úgy, hogy 24 órán át keverjük szemikarbazid hidroklorid vizes 15 oldatával szobahőmérsékleten. A szemíkarbazon hozama 88 %, olvadáspontja 183 °C (Kofler blokkban). 3. lépés: A 2. lépésben nyert szemikarbazont. a megfelelő aldehiddé alakítjuk úgy, hogy vizes-ecetsavas oldatban piroszőlősavval keverjük R. E. Beyier és munkatár- 20 sainak módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 82, 175 (i960)]. Hozam 50 %, forráspontja 140-145 °C, 1,06-• 102 Pa-on. 4. lépés: A 3. lépésben kapott aldehidet diciklopropilmetílaminnal kondenzáljuk, és az így kapott imint redu- 25 káljuk J. W. Lown és S. Itoh eljárása szerint [Can. J. Chem. 53, 960 (1975)]. Így 65 % hozammal jutunk 2-[2-- (dídklopropilmetilamino) - etil]-2-etoxikarbonil-l ,3-ditiánhoz, melynek hidrokloridja 150 °C-on olvad (Kofler blokkban). 5. lépés: A 4. lépésben kapott vegyületet klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk a következő helyen leírt eljárás szerint: Greenstein és Winitz: „Chemistry of the amino acids ', 2. kötet, 895. oldal (Kiadó: Wiley). A 2-<2-[N-(benziloxikarbonil)-diciklo-propil-metil-amino]-l-etil)-2-etoxikarbonil-l ,3-ditiánhoz jutunk 93 % hozammal, mely viszkózus olaj. 6. lépés: Az 5. lépésben nyert terméket vizes-acetonos oldatban N-brómszukcinimiddel kezelve 70% hozammal jutunk etil 4-[N-(benziloxikarbonil)-diciklopropilamino]-2-oxobutiráthoz,E. J.Corey módszerével [J. Org. Chem. 36, 3553 (1971)]. A fenti példákban készült vegyületeket, és a többi, (I) általános képletű, ugyanilyen módon készült vegyületet az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be. A vegyületeknél „A” telített gyűrűt jelent, „n” jelentése pedig 0,ahol nincs n értéke másként jelölve. A 2. táblázat megadja a vegyületekre jellemző infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) értékeket: s jelentése szingulett; d jelentése dublett; q jelentése kvadruplett; m jelentése multiplett. 1. táblázat Vegy ület sorszáma R1 R2 R3 Forma (só) 1. (1. példa)-ch3-H-ch3 ammóniumsó 2.-ch3-c2H5-ch2ch2-c6hs hidrogén maleát 3.-ch3-c2h5-CH2 —S—CH-(ciklopropil)2-4.-ch3-c2h5-CH2 -CH2 -CH--(ciklopropil)2 hidrogénmaleát 5.-ch3-c2h5-ch3 hidrogénmaleát 6.-ch3-c2h5-CH2 —S-CH-(ciklohexil)2 nátriumsó 7.-ch3-c2hs —CH2 -CH2 -N—CH-(cik!oprópil)2 — (4. példa) 1 COOCH2C6Hs 8. (RS) (2 . példa) ~ch3-c2h5 —CH2 -S-CH-COQCa Hs ! nátriumsó ch3 (S) 9. 1 n 3-c2h5-CH2 -S-CH-C00C2H, 1 hidrogénmaleát ch3 10.-ch3-c2hs —CH2 —CH(CH3 )2 nátriumsó 11.-ch3-c2h5-CH2 -CH2 -NH-CH-(ciklopropil)2 acetát 12. (3, példa)-ch3-c2h5-CH2-S-CH2-COOC2H5-13.-ch3-H -CH2 CH2 —NH-CH -(ciklo propil )2 nátriumsó CH3COONa 14.-ch3-c2h5 n—C4 H9 — nátriumsó 15.-ch3-c2h5 n-C3 H7--16.-ch3-c2h5-CH2— ciklopropil nátriumsó 17.-ch3-c2h5 i-C3H7-nátriumsó 18.-ch3-c2h5-c2 Hs nátriumsó 5
