185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 1X5 153 2 A jelen találmány bizonyos új benzo|c]kinoliiHik, közelebbről bizonyos 9-amino-l hidroxi-okíahidio[cjkinolinok és ezek származékainak, különösen a 9- aminocsoport bizonyos apil- vagy szulfonil-származckainak és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek*emlősökné! - az embert is beleértve - a központi idegrendszerre hatnak ás elsősorban fájdalomcsillapító (analgetikus) továbbá hányást vagy émelygést csillapító (antiemetikus) hatásukkal tűnnek ki. A későbbiekben ismertetésre kerülő I általános képletű vegyületek egyik elfogadott elnevezési módja azon alapszik, hogy a „benzofcjkinoün” helyett a „fenantridín” nevet alkalmazzuk. Ennek megfelelően a dl-transz- 5,6.68,7,8,9,10,103 - oktahidro - 1 - acetoxi - 9(3 - acetamido - 6Ö - metil - 3 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - benzo[cjkinolint lehet cfi-fransz-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidro- 1 - acetoxi - 9(3 - acetamido - 6(3 - metil - 3 - (5 - fenil - 2 - pentil-oxi)-fenantridinnek is nevezni. Számos fájdalomcsillapító hatású szer van forgalomban, ennek ellenére a kutatás az új és eddigieknél tökéletesebb szerek után állandóan folyik. Ez a különféle intenzitású fájdalmak csillapítására alkalmas és egyúttal minimális mellékhatásokat okozó szer hiányára utal. A leggyakrabban használt szer az aszpirin; erős fájdalmak csillapítására azonban ez nem alkalmas és jól ismert tény, hogy az aszpirinnek többféle nem kívánt mellékhatása is van. Az erősebb fájdalomcsillapító hatással rendelkező szerek, mint pl. a d-propoxifen, a kodein es a morfin alkalmazásánál fennáll a kóros hozzászokás veszélye. A jobb és hatásosabb fájdalomcsillapító szerek iránti szükséglet tehát nyilvánvalóan fennáll. Az 1977. november lb-án engedélyezett 854,655 számú belga szabadalom leírása ismerteti a II, illetve III általános képletű vegyÖleteket - a képletekben levő R, . R4, R5, R6, Z és W helyettesítők meghatározása a jelen leírásban megtalálható. À II általános képletű ketonokról és a megfelelő 9-hidroxi-vegyületekrőI megállapították, hogy azok a központi idegrendszerre hatnak és különösen fájdalomcsillapító és trankvilláns, továbbá vérnyomást csökkentő (hipotenzív) és vizelethajtó (diuretikus) hatásuk van, ezen kívül még a zöldhályog (glaucoma) kezelésére is használhatók. Az 1979. június 26-án benyújtott 52,324 számú amerikai egyesült államokbeli függő bejelentésben a II általános képletű vegyületeket és a megfelelő 1,9-dihidroxi-oktahidrobenzo[c]kinolinokat antiemetikus szerként írják le. A 9-nor-9(3-hidroxi-hexahidro-kannabinol és más egyéb kannabínoid szerkezetű vegyületek — mint pl. a A-8-tetralűdro-kannabino! (A-8-THC) és ennek elsődleges metanolitja: a 11 -hidroxi-A-8-THC — analgetikus tulajdonságait Wilson és May ismertetik, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDI il (1974),/. A/<?rf. Chem. 17, 475-476 (1974), továbbá J. Med. Chem., 18, 700-703 (1975). Szerkezetileg hasonló dibenzo[b,d]pírán-származékokat ismertetnek a 3,507.885, a 3,636.058, a 3,649.650, a 3,856.821, a 3,928.598, a 3,944.673, a 3,953.603 és a 4,143.139 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban; ezek a 9-helyzetben helyettesítőt, mint pl. alkil-. hidroxi- vagy oxocsoportot hordoznak. Különösen figyelemreméltó ezek közül a cfi-íra«sz-l-hidroxi-3-( 1.1- dimetii - heptil) - 6,6 - dimetil - 6,6a,7,8,10,10a - bexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on, amely állatoknál antiemetikus és szorongást csillapító hatást mutat, a fájdalomcsillapító hatás mellett. A vegyületet ma'már általában „Nabiion” néven említik. A 4,152.450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos 3-alkill-hidrox.i-tetrahidro- és -hexahidro-dibenzo[b,d] piránokat ismertet, melyek a 9-he!yzetben amino-csoporttal vagy amidocsoportta! helyettesítve vannak. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító, depresszió ellenes, szorongás ellenes és vérnyomáscsökkentő szerként használhatók. A 3,878.219 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban analgetikus hatással rendelkező 5H-[l]bcnzopirano[3,4-d]piridineket ismertetnek. A 3,888,946 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti azokat a megfelelő vegyületeket, melyekben a C-gyűrű nem hattagú, hanem öttagú gyűrű. Bergel és munkatársai [/. Chem. Soc., 286 (1943)] a 7,8,9,i0-tetrahidro-3-pentil-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b.d]pirán-l-ol 3-helyzetű pen alcsoportját 4—8 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesítették és úgy találták, hogy ezek a vegyületek 10-20 mg/kg dózisban csak kis mértékben vagy egyáltalán nem mutattak hasisra jellemző hatást. Egy sokkal frissebb közleményben Loev és munkatársai [/. Med. Chem. 16, 1200-1206 (1973)] összehasonlító vizsgálatokról számoltak be, melyek során olyan 7,8,9,10-tetrahidro-3-helyettesített 6,6,9-trimetil- 6H-dlbenzo[b,d]-piran-l-ol származékokat vizsgáltak, ahol a 3-helyzetű helyettesítő -OCH(CH3)Cs Hí i. -CH2CH(CH3)C5Hu vagy ~CH(CH3)CSHU képletű csoport volt. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyülelnek a központi idegrendszerre gyakorolt hatása 50 %-ka! kevesebb volt, mint a neki megfelelő, de az aromás gyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó alkii-oldalláncot tartalmazó vegyületé. Hoops és munkatársai leírták {/. Org. Chem., 33, 2995—2996 (1968)] a A-6a(10a)-tetrahidro-kannabínol 5-aza analógjának (vagyis a 7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi- 6,6,6,9-tetrametil:3-n-pentU-fenantrídinnek) előállítását, de a vegyület hasznosításáról nem esik szó. Beil a Psychomimetic Drugs című kiadvány (szerkesztő: Efron, Raven Press kiadó, New York, 1970) 336. oldalán ezt a vegyületet úgy jellemzi, hogy az „teljesen inert az állatokon végzett farmakológiai tesztekben”. Hardman és munkatársai [Proc. IVesf. Pharmacol. Soc., 14, 14-20 (1971)] arról számoltak be. hogy a 7,8,9,10 - tetrahidro - 1 - hidroxi - 6,6,9 - trimetil - 3 - n - pentil - fenantridin [=5 - aza - A - 6a - (ÍOa) - tetrahidro - kannabinol] valamelyes farmakológiai hatással rendelkezik. Mechoulam és Edery a „Marijuana” c. kiadvány [szerkesztette Mechoulam, Academic Press kiadó, New York, (1973)] 127. oldalán arról a megfigyelésükről számoltak be, hogy a tetraliidro-kannabinon molekulaszerkezetén végzett nagyobb szerkezeti változások a fájdalomcsillapító hatás erős csökkenését eredményezik. Pa ton, az Annual Review ofPharmacology, 15, 192 (1975) helyen megjelent közleményében általános megállapításokat ismertet a kannabinoidok szerkezetének és hatásainak összefüggéseiről. A pirángyűrűn levő geminális dimetil-csoportnak döntő jelentősége van a kannabinoid aktivitás tekintetében, a pirángyűrű oxigénatomjának nitrogénatomra történő helyettesítésével viszont ez az aktivitás megszűnik. A 4,087.545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az l-hidroxi-3-alkil-6,6a,7,8,10,10a-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
