185128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imodazo-benzo-tiadiazetpin-származékok előállítására
1 185 128 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 5-(diaza-dkloalkil)-imidazo[2,l-b] [1,3, 5] benzo-tiadiazepin-származékok — ahol Rt és R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent, Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan, vagy egy szubsztituenssel lehet helyettesítve, éspedig rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal, CmH2m és CnH2n rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely a két nitrogénatomot két vagy három szénatommal választja el és R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú aíkoxi-karbonil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, ahol a hidroxilcsoportot a nitrogénatomtól legalább két szénatom választja el — valamint N- és/vagy S-oxidjai és sói, különösen mindezen vegyületek savval vagy bázissal képzett gyógyászatban alkalmazható sóinak és ezeket a vegyületcket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Az Rí , R2, R3 rövidszénláncú alkilcsoport, de az említett alkoxicsoportokban vagy egyéb alkilezetc csoportokban is az alkilrész mindenekelőtt metilcsoportot, azonban etilcsoportot is, vagy n- vagy ízo-propil-, vagy -butil-csoportot jelent, például 2-metil-propil-csoportot, vagy 3-metil-butil-csoportot. A Ph csoportban levő halogénatom előnyösen fluorvágy klóratom, azonban brómatom is tehet. AzRj és/vagy R2 csoport mint rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy ilyen csoport az 1,2-fenilén-csoportban, előnyösen metoxi-karbonil-, vagy etoxi-karbonil-csoport. A Ph 1,2-fenilén-csoport'előnyösen szubsztituálatlan vagy a fentiekben említett szubsztituensekkel egyszeresen helyettesített. Ilyen szubsztituensek például a metoxi-, etoxi-, vagy izopropoxicsoport; fluor-, klór-, vagy brómatom vagy trifiuormetil-csoport. A CmH2,n és C„H2n rövidszénláncú alkiléncsoport elsősorban etiléncsoport, azonban 1,2-vagy 1,3-propilén-csoport, 1,2-, 1,3- vagy 2,3-butilén-csoport is lehet, amely a szomszédos nitrogénatommal előnyösen piperazino- vagy hexahidro-l,4-diazepinocsoportot képez. Az R3 rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport előnyösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, 2-hidroxi-etiI- vagy -propil-csoport, 3-hidroxi-propU- vagy -butil-csoport, illetve 4-hidroxi-butil-csoport. A fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport lehet például fenil-metoxi-karbonil-csoport vagy feníl-etoxi-karbonil-cső port. A fentiekben említett N-oxidok előnyösen olyan típusúak, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi(rövídszénláncú)-aikil-csoport és amelyekben az oxigénatom az R3 csoportot tartalmazó nitrogénatomhoz kapcsolódik. A fentiekben említett S-oxidok szulfoxidok (SO) vagy szulfoncsoportok (S02). Az említeti savaddíciós sók anionjai előnyösen azok, amelyekből gyógyászatban alkalmazható sók képezhetők, például az alábbiakban említett savakkal. A rövidszénláncú kifejezés a fentiekben és az ezt követő részben legfeljebb 4, különösen azonban 1 vagy 2 szénatomos szerves csoportokat vagy vegyületeket jelentenek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban neuroleptikus hatással. Ezeket állatkísérletekkel, előnyösen emlősökön, például egereken, patkányokon vagy majmokon, mint vizsgálati alanyokon mutattuk ki. Az említett vegyületeket enterálisan vagy patentéi álisan, előnyösen orálisan, azonban szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például kapszula alakjában vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzió vagy vizes oldat alakjában alkalmazhatjuk. A dózisokat körülbelül 0,01 és 100 mg/testsúly kg/nap tartományban adagoltuk, előnyösen 0,05 és 10 mg/testsúly kg/nap, különösen 0,1 és 5 mg/testsúly kg/nap lehet adagolni. Az említett neuroleptikus tulajdonságokat kifejlett patkányokon, vagy selyemmajmokon mutattuk • ki. Az állatokat emelő kezelésére tanítottuk be, ami által a lábukon alkalmazott elektromos sokk elől ki tudtak térni. Minden emelőnyomás 30 másodperccel késleltette a sokkot. Abban az esetben, ha az állat a fent említett időintervallumban elfelejtette az emelőt lenyomni, akkor 15 másodpercenként rövid (0,5 szék) elektromos sokkot kapott, amíg az emelőt ismételten le nem nyomta. A kontroll körülmények között az állatok kis mértékben kiegyenlített sebességgel működtetik az emelőt és ritkán kaptak több mint 6 elektromos sokkot egy 25 percestől 4 óráig tartó kísérleti időszakban. Az említett vegyületek — amelyeket az állatoknak 30,90 és 210 perccel a kísérlet előtt adagoltunk - blokkolták a betanított feltételekhez kötött „elkerülési” magatartást. Az „elkerülési” reakció csökkenésének következménye az állatok által elszenvedett elektromos sokk számának jelentős növekedése. Mind az „elkerülési” reakció számát, mind pedig a hibás magatartást Sidmann-féle elkerülési vizsgálattal regisztráltuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, például az 5-{4-metiJ-piperazino)-imidazo[2,1-b] [1, 3, 5]-bcnzo-tiadiazepin vagy gyógyászatban alkalmazható sói patkányok vagy majmok elkerülési reakcióját csökkentik 10 mg/testsúly kg, vagy ennél kevesebb összadag alkalmazása esetén. A klasszikus neurolepíikumok ismert extrapiramidális mellékhatásai (EMK) selyemmajmokban, amelyek előzetesen ismételt antipszichotikus kezelést kaptak, jellegzetes motoros szindrómákat váltottak ki Ezek a mozgászavarok disztóniás testtartásból és diszkinéziás mozgásból álltak, amelyek inkább az emberben fellépő EMH- nak feleltek meg, mint kataiepsziának vagy remegésnek, így potenciális extrapiramidális mellékhatások, azonban adott esetben más neurológiai szimptomák is (például ptózis) jelentkeztek kifejlett selyemmajmok megfigyelésekor (700—1200 g súlyúak). Az állatokat hetenként egyszer vagy kétszer két héten át haloperidollal (1,25 mg/ /testsúly kg) kezeltük. Ilyen típusú kezelés kb. 2-4 hónap után, a haloperido! adagolása után 1-6 óra múlva jói látható disztóniás testtartást és diszkinéziás mozgást eredményezett. Egyébként más időpontban nem állapíthattuk meg az állatok szokványostól eltérő mozgásait. A haloperidollal előidézett diszkinézia megjelenése után, ■é fent ismertetett kezelést megszakítottuk. Az állatok ezek után csupán minden 4-8 héten kaptak 1,25 mg/testsúly kg haliperidolt és kontroll állatokként használtuk rel őket a találmány szerinti vegyületek vizsgálatakor. A majmokat 2, 4 és 6 órás időközökben a kezelés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
