185110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzimidazo-azepinek,-oxazepinek vagy tiazepinek előállítására
1 185 110 2 kután anafilaxiát (PCA) idéztünk elő /Goose és munkatársai, Immunology 16, 749 (1969)/. b) Antihisztamin hatás: A vegyületek perorális és intravénás alkalmazás esetén 5 gátolták a patkányoknál, kutyáknál és majmoknál intrakutan injekcióval bejuttatott, hisztaminnal előidézett, bőr alatti beszűrődést. A mennyiségi kiértékelést Evans kék színezéknek a bőrbe való bejuttatása után a beszűrődés kimetszésével végeztük. 10 A találmány tárgyát képező értékes vegyület hatására példaként szolgálnak a következő táblázat adatai: Nátiiumpiroszulfit , 0,050 Cetil és sztearilalkohol 1:1 arányú keveréke Fehér vazelin Szintetikus bergamott olaj Desztillált vízzel Az alkotókat a szokásos zuk fel. A következő példákkal világítjuk meg közelebbről a találmány szerinti eljárást. Az összes hőmérsékleti adatokat °C-ban adtuk meg. 20,000 5,000 0,075 100 g-ra kiegészítve, módon kenőccsé dolgoz-PCA ED50 Hisztamin beszűrődes LD)0 Vegyület [mg/kg] (patkány) ( mg/kg 1 (patkány p.o.) i.v. p.o. (egér p.o.) 2. példa U 0,07 2,7 280 Néhány példa a találmány szerinti készítményekre 20 vonatkozóan a következő: • Tabletták Összetétel: I általános képletű hatóanyag 0,005 g Sztearinsav 0,001 g Szőlőcukor 0,194 g 25 30 Inhalálásra alkalmas porkészitmény Összetétel: I általános képletű hatóanyag Szójalecitin Vivőgázkeverék (Frigen 11,12 és 114) 1,00 rész 35 0,20 rész 100 részre kiegészítve A készítményt előnyösen adagolószeleppel ellátott 40 aeroszolos készítmény kiszerelésére alkalmas palackba töltjük, az egyszerű szórást úgy mérjük be, hogy 0,5 mg-os adagot adjon. A megadott tartománynak másmértékű adagolására célszerűen olyan készítményt alkalmazunk, mely több vagy kevesebb hatóanyagot tártál- 45 máz. Inhalálás céljára készített kapszulák 50 Az I általános képletű megfelelő mikron-méretű (részecskenagyság lényegében 2 és 6 mikron) hatóanyagot, adott esetben megfelelő mikron-méretű hordozóanyaggal, például laktózzal keményzselatin kapszulákba töltjük. Az inhaláláshoz a porinhaláláshoz szokásosan 55 alkalmazott készülékeket használjuk. Minden kapszulába, például 0,2 és 20 mg hatóanyagot és 0-40 mg laktózt töltünk. Kenőcs 60 Összetétel: A találmány szerinti hatóanyag Füstölgő sósav g/100 g kenőcs 2,000 0,011 65 Előállítási példák 1. példa 2-Metil-3-imino-l, 2, 9; 13b-tetrahidro-3H-dibenz[cf\imidazo[l ,5-a}azepin-hidrobivmid 7,15 g (0,03 mol 6-metilaminometil-6,l l-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin [II általános képlet; Rt-R4 = H Rs - -CII3 ; X = -CH2 a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent] 70 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját 3,2 g (0,03 mol) brómciánnak 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával keverjük össze. Közben enyhén cxolerm reakció során oldat keletkezik, amelyet négv órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően a reakcióelegyet éterrel elegyítjük. A kiváló kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk. Kitermelés: 8,6 g (83 %). Olvadáspont: 247-249 °C. A metanol és ctilacetát elegyéből történő átkristályosítás után az analízisadatok szerint tiszta anyag 247- 250 °C-on olvad meg. 2. példa 2-Metil-3-imino-2,3-dihidro-9H-dibenz[cf]imidazo[l,5a]azepin-hidrobromid 44,4 g (0,188 mol) 6-metilaminometil-morfantridin [II általános képlet; a szaggatott vonal kettős kötést jelent; R - R = H; R6 = -CH3; X= -CH2-] oldatához keverés és jéghűtés mellett 19,93 g (0,188 mol) brómcián 140 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet még 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezt követően etilacetáttal elegyítjük. A kivált kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk. Kiiermelés: 49,5 g (77 %). Olvadáspont: 287-289 °C. Az analízisadatok szerint tiszta hidrogénbromid és etanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 291-293 °C-on olvad. Az 1. és 2. példával analóg módon állíthatók elő a II általános képletnek megfelelő diaminokból a következő vegyületek: A. Tetrahidro-vegyületek: X = —CH2—, la általános képlet a) 2-etiI-3-imino-l, 2,9,13b-tetrahidro-3H-dibenz[c,f]imidazo[ 1,5-a]azepin-hidrobromid (Rt - Rs = H; R6 = -C2H5) Op. 213-216 °C (acetonitril). 3
