185089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzo-tiazepin-származékok előállítására
1 2 Találmányunk új imidazo-benzo-diazepin-származékok előállítására vonatkozik. A 2 813 549 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban a diazepin-gyűrűn adott esetben helyettesített fenil- vagy piridilcsoporttal helyettesített és izomrelaxáns, szedatív.anxiolitikus és antikonvulzív hatással rendelkező imidazodiazepin-szár-r mazékok kerültek ismertetésre. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű imidazo-diatepin-származékok mely képletben A a- és 0-jelzésű szénatomokkal együtt egy (a) általános képletű csoportot képez,X jelentése oxigén- vagy kénatom, R* jelentése kis szénatomszámű alkilcsoport, R? jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R» jelentése hidrogénatom, vagy Rr jelentése hidrogénatom és RJ jelentése halogénatom vagy cianocsoport előállítására. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdfonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban betegségek kezelésére illetve megelőzésére alkalmazhatók. Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A leírásban használt kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen telített, egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder butil-, tercier butilcsoport). A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik. A valamely (a) általános képletű csoportot képvisel, melyhen előnyösen R^ hidrogén- vagy fluoratomot is R"5 hidrogénatomot, vagy Rr hidrogénatomot és RJ klór-, bróm- vagy jódatomot vagy cianocsoportot jelent. R* előnyösen metilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: tercier butil-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[ 1,5-a]"[l ,4]benzodiazepin-3-karboxilát, tercier butil-5,6-dihidro-7-jód-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a]-[l ,4]benzodiazepin-3-karboxilát és tercier butil--7-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazolf 1,5-a]~[ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: tercier butil-7-ciano-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[l ,5-a][l,41benzodiazepin-3-karboxilát, tercier butil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazol[1,5-a][l ,4]-benzodiazepin-3-karboxilát, tercier butil-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo4H-imidazo[1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-karboxilát és tercier butil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxiIát. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerinti az (1) általános képletű Vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, iunelyekben X jelentése oxigénatom és A, R , R^ és RJ a fenti jelentésű, valamely (11) általános képletű vegyületet (mely képletben R'1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, Z jelentése kilépő csoport és A jelentése a fent megadott (valamely bázis jelenlétében a (III) képletű izocián-ecetsavészterrel reágáltatunk, vagy b) valamely (IV.) általános képletű karbonsavat (mely képletben Rr, A és X jelentése a fent megadott) tercier butilészterré alakítunk, és kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással (la) általános képletű vegyületben (mely képletben A és R1 jelentése a fent megadott) a karbonilcsoportot tiokarbonilcsoporttá alakítjuk. Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület és a (III) képletű izoxián-ecetsavészter reakciójával állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban a Z jelzésű kilépő csoport pl. egy könnyen lehasítható foszfinilcsoport, mint pl. egy (c) vagy (d) általános képletfl csoport (mely képletekben R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R^ és R^ jelentése különkülön kis szénatomszámú, alkik allil- fenil- vagy helyettesített fenilcsoprot vagy R"’ és R” a szomszédos nitrogénatommal együtt helyettesítetlen vagy helyettesített 3-8 gyűrűtagból álló heterociklikus gyűrűt - pl. morfolinocsoportot - képeznek) vagy halogénaatom, alkil-tio-, aralkil-tio-, N-nitrózó-alkil-amino-, alkoxi-, merkaptocsoport stb. lehet. (A Z helyén merkaptocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek a megfelelő tiolaktám imino-tiol-formái). A (II) általános képletű vegyület és a (III) képletű vegyület reakcióját inert oldószerben (pl. dimetil-formamidban, heyametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy más megfelelő szerves oldószerben) és a (III) képletű izocián-ecetsavészterből anion képzéséhez elegendő erősségű bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metiátot vagy kálium-tercier butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), akálifém-amidokat (pl. lítium-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot), tercier aminokat (pl. trietil-amint stb.) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen kb. 40 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat a megfelelő tercier butilészterré alakítunk. Az észterezést önmagában ismert módon hajtjuk végre. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat megfelelő halogénezőszerrel — pl. tionil-kloriddal, foszfor-oxikloriddal, oxalil-kloriddal stb. — történő reagáltatással savkloriddá alakítunk, melyet savmegkötőszer jelenlétében tercier butanollal reagáltatunk. Savmegkötőszerként elsősorban tercier aminokat (pl. trietil-amint, piridint, kinuklidint stb.) alkalmazhatunk. A reakciót bizonyos esetekben előnyösen katalitikus mennyiségű 4-dimetilamino-piridin vagy más hasonló reakcióképes amin jelenlétében végezhetjük el. Az észterezést két különálló lépésben (azaz a reakcióképes karbonsav-származék képzése, majd tercier butanollal történő reagáltatása) vagy előnyösen az ún. tercier butanollal történő reagálatása) vagy előnyösen az ún. egyfazekas módszerrel hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen kb. --10 °C és a réakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Egy, az a) vagy b) eljárással kapott (ia) általános képletű vegyületet a megfelelő, X helyén kénatomot 185.089 5 10 15 20 '25 30 35 40 45 50 55 60 2
