185081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 185 08. 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására — ebben a képletben Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport vagy tioanalogonja és X észterezőcsoport , mely 1—5 szénatomos alkil, vagy benzliídril-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek a thienamycin és rokonvcgyületci előállításához felhasználható intermedierek, melyek egy alternatív előállításmódját saját, a jelen bejelentéssel azonos napon benyújtott külön bejelentésünkben védünk. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozataii irat). Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinon-váz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy rokonvegyületévé való feldolgozását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védett amino)-malonát]-ot diketénne! acilezíink, majd az acilezett terméket alkálífém-alkoholáttal és jóddal reagáltatok, akkor egy (Vili) általános képletű, cr-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre alkalmas. A (Vili) általános képletben R' eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy benzilcsoportot, és Z 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (Vili) általános képletű intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtiik (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük. Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (VIII) általános képletű vegyülel C-acetil-oldalláncában a ketocsoportot a thienamycinné vagy rokonvegyületévé való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-kelál-, vagy hemitioketál védőcsoportot. A kapott (VII) általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R' és Z jelentése a már megadott - piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk. így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R\ Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. A (VI) általános képletű vegyüiet cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az, elválasztott (Via) általános képletű transz izomert elhidrolizáljuk és a kapott (V) általános képletű transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-észter hidrolizál). A továbbiakban az (V) általános képletű transz-karbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánnal reagáltatjuk, s az így kapott (IV) általános képletű vegyületet a Wolff-féle diazo-keíon átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében. Ekkor (III) általános képletű azetidinon-ecetsavakat kapunk, melyeket a (II) általános képletű észterekké alakítunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket valamely alkohol jelenlétében vetjük alá a diazo-keton átrendeződésnek, amikor is (II) általános képletű vegyületeket kapunk. Az (V), (IV), (Ili) és (II) általános képletben Y1 és Y2, valamint R' a már megadott -jelentésű. A (II) általános képletű vegyületből ezután az R' védőcsoportot lehasítjuk. A (Vll) általános képletű új vegyületek egy részét saját korábbi bejelentésünkben [T/22925] ismertettük, a többi (VII) általános képletű vegyületet, valamint a (VI) - (II) általános képletű új vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésekben védjük, de az előállítási receptűrát a bejelentés példáiban is megadjuk. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ebben a képletben Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonil-csoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport vagy tioanalogonja és X észterezőcsoport, mely 1 —5 szénatomos alkil, vagy benzhidril-csoporl lehet -oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületből, ahol Y1 és Y2, valamint X jelentése a fenti, és R’ eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituens, mely egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil vagy benzilcsoport lehet, az R' védőcsoportot oxidációval eltávolítjuk. A találmány értelmében (II) általános képletű észterből indulunk ki, melyből az amid-védőcsoportot oxidációval lehasítjuk. Oxídálószerként dimetoxí-benzil-védőcsoport eltávolítása esc-tén peroxi-diszuifáí típusú vegyületet, előnyösen kálium-, vagy nátrium-peroxidiszulfátot (K2S205, Na2S20s) alkalmazunk. A reakciót valamely, kb. 7-es pH-t biztosító puffer, valamint víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük. Metoxi-fenil-védőcsoport eltávolítása esetén oxidálószerként előnyösen valamely cérium(IV)-sót és valamely savat alkalmazunk. Legelőnyösebbnek a cérium(IV)-ammónium-nitrátot találtuk híg, vizes kénsavas közegben Az oxidációt szerves oldószer jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1, példa Benzhidril-{transz-[3-(2-metil-l ,3-díoxolán-2-il)-4-oxo-2-azetidiniI]-acelát) 5,48 g (15 mmól) [transz-1 -(2,4-dimetoxi-benz;l)-3- -(2-metii-l ,3-dioxolán-2-il)4-oxo - 2 -azetidinil] - ecetsav 50 ml diklór-metátinal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,05 g (15,75 mmól) difenil-diazomctánt adagolunk. A nitrogén-fejlődés megszűnése után a maradék difenil-diazometánt néhány csepp ecetsavval elreagáltatjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot (6,77 g) 84 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 16,20 g (60 mmól) kálium-peroxi-diszulfátot (K2S208), 21,60 g (120 mmól) dináírium-hidrogén-foszfát monohidrátot (Na2HP04.H20) és 54 ml vizet adunk, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
