185062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-alkanon-oxim-éterek előállítására

1

185.062

2

A találmány tárgya eljárás uj difenil-alkanon-oxim-éterek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes biológiai hatással, elsősorban agyi értágító és az oxigénhiányos állapotot enyhítő hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatílag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő — ahol a képletben

R1 és R2 jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,

A1 jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport,

A2 jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, és

Z1 jelentése valamely -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7-tagú telített heterociklikus gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek meghatározásában a „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatoniot értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsopouok egyenes vagy elágazó alkilén-láncot tartalmazhatnak, ezek közül példaként a metíl-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-csoportot említjük meg. A ,,2-6 szénatomos alkiléncsoport” és a 2-4 szénatomos alkiléncsoport” megjelölésen egyenes- vagy elágazóláncú alkilencsoportokat, így etilén-, tiimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, metilen-etilén-, metil-propilén- és hasonló csoportokat értünk. Az -NR3R4 heterociklikus csoport például pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazino- vagy N-fenil-piperazino-csoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló difenil-al kán-éter-származékokat a J. Pharmacol. Exptl. Therap. 112,318-325 (1954) szakcikk ismerteti. Az ott ismertetett (A) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R többek között hidrogénatomot, halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent — hisztamin-ellenes hatással rendelkeznek.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új difenil-alkanon-oxim-éter-származékok a hisztamin-ellenes hatás helyett számos egyéb értékes biológiai aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban agyér- és koszorúér-tágító hatással rendelkeznek, javítják a szerves oxigénellátását, görcsoldó hatást fejtenek ki, és meggátolják a vérlemezkék aggregációját. Az (I) általános képletű vegyületek igen erős hatást fejtenek ki, patkányokon meghatározott agyi értágító hatásuk például sokszorosan felülmúlja az (A) általános képletű vegyületek megfelelő aktivitását. Az (I) általános képletű vegyü- JeUkct és azok gyógyászatílag alkalmazható sóit ennek megfelelően a gyógyászatban az agyér- és koszorúér-elmeszesedés, a szenilitás és az agyi vérkeringési rendellenességek megelőzésére és kezelésére használhatjuk fel. A gyógyászati felhasználás szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 fenil- vagy szubsztituált fenil csoportot, R2 fenilcsoportot, A‘ pedig trimetí- Jén- vagy tetrametilén-csoportot jelent. Kiemelkedően előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 fenil- vagy halogén-fenil-csoportot, Z1 pedig dim etil-amin o- vagy piperidino-csoportot képvisel.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Az (1) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R , R2 és A1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű halogén-vegy ülettel reagáltatunk (mely képletben D1 halogénatomot jelent, A2 jelentése a fent megadott és Z2 jelentése a helyettesítetlen piperazino-csoport kivételével megegyezik Zl fenti jelentésével), vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol D2 halogénatomot jelent és R ', R2, AT és A2 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol Z1 jelentése a fent megadott),

majd kívánt esetben egy kapott fi) általános képletű vegyületet gyógyászatílag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.

A fent felsorolt reakciókat a következőkben részletesen ismertetjük.

a) (1) általános képletű vegyületek előállítása (II) és (III)általános képletű vegyületek reakciójával:

A (II) általános képletű vegyületeket rendszerint lúg (például egy alkáüfém-hidiid, alkálifém-alkoxid, alkálifém-amid vagy alkálifém) jelenlétében, közömbös oldószerben (így benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-fomianridban vagy dimetil-szulfoxidban), 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (előnyösen 50-150 ^C-on) reagáltatjuk a (III) általános képletű vcgyületekkel.

b) (I) általános képletű vegyületek előállítása (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával:

A (IV) általános képletű vegyületeket rendszerint közömbös oldószerben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületekkel. Közömbös oldószerként például alkoholokat (így metanolt vagy etanolt), étereket (így tetrahidrofuránt vagy dioxánt), amidokat (így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot), aromás szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt vagy xilolt), ketonokat (így metil-etil-ketont vagy nietil-izobutil-ketont) vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk fel. A reakciót előnyösen bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre.

A kiindulási anyagokként felhasznált (II) és (IV) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő — ahol a képletekben R*, R2, A1, A2 és D2 jelentése a fenti.

A (II) általános képletű vegyületek előállítása során a (VI) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében hidroxilamin-hidrokloiiddal reagáltatjuk. A kapott (U) általános képletű vegyületeket ezután (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol D3 halogénatomot jelent, A2 és D2 jelentése pedig a fenti. Ekkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. A reakciót közömbös oldószerben (így benzolban, toluolban, xilolban, dimetil -form amidban vagy dimetil-szulfoxidban), bázis jelenlétében, 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (előnyösen 50-150 °C-on) hajthatjuk végre. Bázisként például alkálifémeket alkálifém-alkoxidokat, alkáli fém-amidokat vagy alkáiifént-hidiideket használhatunk fel.

A találmány szerinti eljárással például a következő (I) általános képletű difemi-aiKanon-oxlm-étereket állíthatjuk elő:

0-(3-/N,N.dirnetíJ-amino/.propil)-1,4-difeniJ-l -buta-2