185058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktán-karbonsavak előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás űj aza-biciklo-oktán-karbonsavak előállítására. Közelebbről, a találmány az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képletben A jelentése vinilén- vagy dimetiléncsoport, q értéke 0 vagy 1, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X -S- vagy -NH- csoportot jelent. Rí jelentése hidrogénatom vagy (a) általánps képletű csoport, az utóbbi képletben R2 jelentése hidroxil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 7-8 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 2-5 szénatomos allpxi-karbonilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, R5 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport és p értéke 1 vagy 2. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható ásványi vagy szerves bázisokkal alkotott sóinak, illetve az X helyén -NH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóinak előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyietekéhez hasonló alapvázat tartalmazó vegyületek nem ismeretesek, legközelebbi rokon vegyületnek a 4 046 889. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett N-(3-merkapto-2-metil-proponil)-l -prolin- (másnéven kaptopril) tekinthető. A fenti vegyület volt az első olyan szintetikus úton előállított vegyület, amely az angiotenzint átalakító enzimre kifejtett hatása következtében magas vérnyomás kezelésére alka'masnak bizonyult. Az (I) általános képletű vegyületek legalább 2 aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A szubsztituensek elhelyezkedésének és a hidrogénezés fokának megfelelően a vegyületek szerkezetében 2-8 aszimmetria centrum szerepelhet. A racem vegyületek ismert módon diasztereomer vagy epimer elegyekre vagy enantiome'rjeikre bonthatók. A különféle izomerek illetve a racem vegyületek előállítása szintén tárgya a találmánynak. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -NH- csoport és R3 legfeljebb 7 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent. Különösen előnyösek az A helyén dimetilén-csoportot tartalmazó vegyületek, és R előnyösen metilcsoportot jelent. A találmány szerint előállítható vegyületek és sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Gátolják például a dekapeptid angiotenzin I átalakulását oktapeptid angiotenzin Il-vé, gátló hatást fejtve ki az átalakítást előidéző enzim működésére. A találmány szerint előállítható vegyületek gátló hatást fejtenek ki bizonyos enzimekre, így például a karboxi-polipeptidázokra vagy az enkefalinázokra. Ennek alapján e vegyületek terápiás felhasználása lehetővé teszi azon enzimek aktivitásának csökkentését, sőt kiküszöbölését, amelyek a magas vérnyomásért vagy szívelégtelenségért felelősek. A találmány vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazzák, közömbös, nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható vívőanyaggal együttesen, e gyógyszerkészítmények különösen az artériás magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére szolgálnak. Terápiás alkalmazás céljára az(I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit olyan gyógyszerkészítményekké alakítjuk, amelyek intravénás vagy orális adagolásra alkalmasak. A hatóanyagon kívül a találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények egy vagy több közömbös, gyógyászati célra alkalmas, nem-toxikus vívőanyagot és/vagy kötőanyagot, aromaanyagot, dezintegráló szert, édesítőszert, kenőanyagot, illetve intravénás adagolás céljára alkalmas cseppfolyós vívőanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá egy másik hatóanyagot, amelynek szinergista vagy kiegészítő hatása van. Ez utóbbi hatóanyagok közül említhetők a vizelethajtók, különösen a szaluretikumok, így például egy tiazid-, dihidro-tiazid- vagy klór-szulfonamid-származék, egy dihidro-benzofurán-2-karbonsav-származék vagy a fenoxi-ecetsav valamely származéka. Ilyen vegyületekre példaként szolgálhatnak az N-(3’-klór4’-szulfamoil-benzamido)-2-metil-indolin, az etakrinsav és a furoszemid. A készítménybe belefoglalhatok a-adrenolitikus ű-blokkoló anyagok, kalcium antagonisták vagy az érrendszeri dopamin receptorok agonistái. A helyes adagolás széles határok között változhat, függően a beteg korától és testsúlyától, a tünetek súlyossági fokától és az adagolás módjától. Előnyös az orális adagolás, azonban az intravénás alkalmazás is teljesen megfelelő a magas vérnyomás kezelésére. Általában a dózisegység 10 mg és 200 mg között van. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy egy aza-biciklo-oktán-karbonsavat vagy egy (II) általános képletű észterét — a képletben A a korábbi jelentésű, és R’ jelentése hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, — egy (III) általános képletű helyettesített karbonsavval — ahol q a korábban megadott jelentésű, R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy védett amino, -alkil-csoport és X’ jelentése -CH vagy -NH2 csoport, amelyek a szokásos acilgyökökkel, így például acetil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal vannak védve a valamely funkciós származékával — reagáltatunk, majd a kapott (IV)Máltalános képletű vegyületet — ahol A, X’ q, R és R a fenti jelentésű — szokásos védőcsoport eltávolítási eljárásokkal kezeljük, például elszappanosítjuk és/vagy hidrogenolizisnek vetjük alá, majd a kapott (I) általános képletű Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek közül az X helyén- -NH-csoportot tartalmazó vegyületeket kívánt esetben egy (V) általános képletű vegyülettel — R2 és R3 a korábbi jelentésű — reduktiven alkilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében X jelentése -NH-csoport és Rí egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol R2 és R3 a korábbi jelentésű. A (II) általános képletű vegyületek újak. Ezek 185 058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
