185038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatiig aktív tiazolok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1 145 884. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertettük az (A) általános képletű vegyületeket és azok savaddiciós sóit, amelyekben R1 és R2 azonosak vagy különbözőek és helyettesített arilcsoportot jelentenek (amelyek esetleg heteroaril-csoportok lehetnek) és R3 jelentése 2—6 szénatomos alifás karboxi-alkil-csoport hidroxi-aminosav-származéka, ahol az R3 csoport a tiazol gyűrűhöz egy, az alifás láncon levő szénatommal kapcsolódik. Az 1 145 884. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett (A) általános, képletű vegyületek gyógyászati sajátossággal rendelkeznek, pontosabban gyulladásellenes hatásúak. A példák szerint R1 és R2 jelentése fenilcsoport vagy halogénnel, rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, nitro-, amino-, helyettesített amino-, merkapto-, alkiltio-, alkil-szulfonil- vagy trihalometil-csoporttal helyettesített fenilcsoport lehet. Az (A) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek gyulladásellenes aktivitásáról patkány hátsó lábán hínár által okozott ödéma kezelésénél részletesen beszámolnak Brown és társai, Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 11. sz. 1177-1181. A kémiai szerkezet és aktivitás viszonya azt mutatja, hogy a gyulladásellenes aktivitás akkor optimális, ha az R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport. Az R1 csoport előnyös jelentése fenilcsoport és ennek a gyűrűnek 4-helyettesítése csökkenti a gyulladásellenes aktivitást. így mind a 4-metoxi- mind a 4-karboxi-helyettesítés jelentősen csökkenti az aktivitást, amikor R2 jelentése 4- -klórfenil. Meglepő módon találtunk egy sor tiazol-5-ecetsav-származékot, amelyek az (A) általános képletű vegyületek között nincsenek megemlítve (ezeknél, a vegyületeknél R1 4-helyettesített-fenilcsoportot jelent), s amelyek kifejezetten gyulladásellenes hatásúak, különösen, ha helyi kezeléssel alkalmazzák. Ezenfelül ezek a tiazol-5-ecetsav-származékok alacsony toxieitásúak. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 2-7 szénatomos, előnyösen 2—5 szénatomos alkanoil-csoportot. R jelentése például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril- vagy izovaleril-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek sókat alkothatnak, mint pl. savaddiciós sókat olyan savakkal, mint a sósav vagy hidrogén-bromid, vagy alkálifémekkel (pl. nátrium vagy kálium) vagy alkáli földfémekkel (pl. kalcium). Az ilyen sókat ismert módokon lehet előállítani. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásellenes aktivitását Tonelli és munkatársai által az Endocrinology 77, 625 /1965/-ben leírtak alapján, a következő módon vizsgáltuk: 60-70 gramm súlyú Sprague-Dawley nőstény patkányokat használtunk tizes csoportokban. Fül-ödémát idéztünk elő oly módon, hogy a fül mindkét oldalát irritáló "keverékkel kentük be. Ezt a keveréket, amely 1 % krotonolajat, 20% piridint, 5% vizet és 74% dietil-étcrt tartalmazott, a vizsgált vegyülcttel vagy anélkül, csak egyszer és csak a jobb fülnél alkalmaztuk. Hat órával később az állatokat megöltük, mindkét fül 9 mm átmérőjű részét kivágtuk dugófúróval és megmértük. A tesztelt szer gyulladásellenes aktivitást az ellenőrző csoport és a kezelt csoport fülének átlagos súlynövekedési mértéke közötti különbség százalékában fejeztük ki. átlagos súlynöv. átlagos súlynöv. a testcsoportban kontroll csoportban gátlás% = 100 x átlagos súlynövekedés a kontroll ' csoportban Az (I) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket az alanti táblázat foglalja össze, valamint tartalmazza a Brown és társai által a JXed.Chem. (idézett helyén) leírt előnyös vegyület, azaz a 4-(p-klór-fenil)-2-fenil-tiazol-5-ecetsav (B) 4 vizsgálati eredményét és az oltalmi igényünkbe nem tartozó 4-hidroxi-fenil-származék adatait: (I) képletű vegyület Dózis %-os gátlás R = H 50jug 16% 500 /ug 33% 2,5 mg 86% 5 mg 92% R = -COCH3 50jug-14% 500 iig 41% 2,5 mg 85% 5 mg 100% R = -COC4 H, 50 ftg 41% 500 /ug 54 2,5 mg 71% 5 mg 87% (B) képlet 50jug-30,15,-7% 500/ug 10,35,52% 2,5 mg 93, 79,89% 5 mg 92,93,93% Az összes vegyület kifejezetten gyulladásellenes aktivitást mutat, közel azonos mértékben. Az (I) általános képletű vegyületek toxieitását is megmértük úgy, hogy orálisan adtuk a vizsgált vegyületet 3 hím és 3 nőstény ki nem éheztetett TFW egérből álló csoportnak különböző dózisokban. Egy (I) általános képletű vegyülettel és a J. Med. Chem. id. helyén előnyösként megjelölt (B) képletű vegyülettel kapott eredményeket az alanti táblázat ismerteti : Dózis Elhullottak száma (órák az adagolástól (mg/kg) (I) általános kép- számítva) (B) képletű letű vegyület vegyület (R = -COC4H9) 24 óra 7 nap 24 óra 7 nap 450,0 0 Ô 2 3 675,0 0 0 3 6 1012,5 0 O 3 6 Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyület lényegesen kevésbé toxikus, mint a megfelelő 2-fenil-analóg (B képlet). Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik az 1 145 884. és az 1 262 292, számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint állíthatók elő, éspedig 85.038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
