185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 leta vegyülét reakciójakor használt reakciókörülmények között végezzük. A Vili általános képletű vegyületek, vagy ezek sóinak előállítására úgy járunk el, hogy egy VII általános képletű vegyületet, vagy ennek sóját eliminációs reakcióval úgy módosítjuk, hogy lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot. A VII általános képletű vegyületek előnyös sói a II általános képletű vegyület sóinak ismertetésekor megadottakkal azonosak. A reakciót gyakorlatilag olyan körülmények között végezzük, mint amit az Ic általános képletű vegyületek előállításakor használtunk. A XI általános képletű vegyületek, vagy ezek sóinak előállítására egy IX általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját egy X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A IX általános képletű vegyületek előnyös sói azonosak a II általános képletű vegyület sóinak ismertetésekor megadottakkal. A reakciót gyakorlatilag a XIII és IV általános kéjjletű vegyületek reakciójakor megadott reakciókörülmények között végezzük. A XII általános képletű vegyületek, vagy ezek sóinak előállítására egy XI általános képletű vegyületről, vagy ennek egy sójáról eliminációs reakcióval lehasítjuk a 7-aminocsoportot védő csoportot. A fenti eliminációs reakciót úgy végezzük, hogy egy XI általános képletű vegyületet, vagy ennek egy sóját imino-halogénezőszerrel reagáltatjuk, majd ezután egy imino-éterezőszerrel, végül adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk. A fenti reakciót ismert reakciókörülmények között végezzük. A fentiekben ismertetett reakcióban, és/vagy utólag elvégzett reakciók során az előzőekben ismertetett geometriai izomereket és/vagy tautomer izomereket adott esetben más geometriai izomerekké és/ vagy tautomer izomerekké alakíthatjuk át, és ezek a reakciók szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak. Abban az esetben, ha a találmány szerinti I általános képletű vegyületek szabad karboxilcsoporttal és/ vagy szabad aminocsoporttal rendelkeznek, úgy ezek — ahogy azt az előzőekben már ismertettük — ismert ' módszerrel gyógyszerészeti szempontbóf elfogadható sóvá alakíthatók át. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek jelentős baktériumellenes hatással rendelkeznek, és gátolják több mikroorganizmus növekedését, köztük patogén Gram-pozitív és Gram-negatív festődésű baktériumokét. Terápiás adagolásra a találmány szerinti cefalosporin-származékokat olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában*használjuk, amelyek a hatásos vegyületeket gyógyszerészeti szempontból élfogadható vivőanyagokkal együtt, például szerves vagy szervetlen, szilárd halmazállapotú, vagy folyékony halmazállapotú vivőanyaggal együtt tartalmazzák oly módon, hogy azok orális, parenterális vagy externális adagolásra alkalmasak legyenek. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek szilárd halmazállapotúak, például kapszulák, tabletták, drazsék, kúpok vagy szuppozitóriumok, vagy folyékony halmazállapotúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben a fenti készítményekhez egyéb anyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, pufferokat, vagy más, általánosan használt adalékanyagokat adagolhatunk. A hatásos vegyület dózisa a kezelendő személy korától és állapotától függően változhat, azonban az átlagos egy alkalommal adagolt dózis 50 mg, 100 mg, 250 mg, vagy 500 mg, találmány szerinti vegyületet tartalmaz, ami hatásos több betegségokozó baktérium által okozott fertőző megbetegedés kezelésekor. Az általános használt hatóanyag-mennyiség naponta 1 mg/testsúly -kilogramm és 100 mg/test súly-kilogramm, között változhat, vagy ennél több is lehet. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek felhasználásának bemutatására a találmány szerinti néhány vegyület baktériumellenes hatását ismertetjük. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a vizsgált törzset egy éjszakán át komplett (Trypticase-leves) táptalajon tenyésztjük (10Ö élő sejt/ml), majd a tenyészetből egy kacsnyi mennyiséget szív-infúziós agarra (HI-agar) szélesztünk, az agar az antibiotikumot grádiens-koncentráció szerint tartalmazza. A legkisebb növekedésgátló koncentrációt mikrogramm/milliliterben adjuk meg, miután 20 órán át 37 °C hőmésékleten inkubáljuk a lemezeket. Az alábbi vegyületeket vizsgáljuk: 1. 7-[2-(Etoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3- -il)-ace tami do ]-3-( 1-piridinio-me til)-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), 3 2. 7-[2-(Allil-oxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-iI)-acetamido]-3-(l -piridinio-metil)-3-cefem4- -karboxilát (szín-izomer), 3. 7-[2-(2-Propinil-oxi-imino)-2-(5-amino-i,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(l-piridinio-metiI)-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), 4. 7-[2-(Ciklopentil-oxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4- -tia-díazol-3-il)-acetamido]-3-(l-piridinio-metil)-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), 5. 7-[2-(2-Ciklopenten-1 -il-oxi-imino)-2-(5 -amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(] -piridinio-metil)-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), 6. 7-[2-(Metoxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(l-piridinio-me til)-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), 7. 7-[2-(Izopropoxi-imino)-2-{5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5 -dihidro -1,2,4-triazin -3 -il)-tiome til-3-ce fem4-karbonsav (szín-izomer), 8. 7-[2-(Etoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3- -il)-acetamido ]-3 -(4-karbamoil-1 -piridin io -metil)-3 -cefem4-karboxilát (szín-izomer). A kísérletek eredményeit a következő táblázatban adjuk meg. 185.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
