185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására

1

2

185.014

Mágneses' magrezonancia spektrum (d^-dimetil-szulfoxid*D->0): 5: 1,6-2,7 (4H, m), 3,33, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 4,9-6,3 (5H, m), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 8,2 (2H, m), 8,7 (1H, m), 9,15 (2H, m).

50. példa

A 49. példában megadottak szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy a kálrium-tio-cianát helyett nátrium-jodidot használunk, előállítjuk megfelelő kiindulási anyagokból az l-[2-(2-ciklopenten-l-il-oxi-imino)-2-{5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]4- -karboxi-3-cefem-3-íl-rnetíl]-piridinium-jodidot (szín-izomer).

Az előállított vegyidet infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 2050, 1780 1 670, 1630, 1610,1530 cm.

Mágneses magrezonancia spektrum (dA-dimetil-szuIfoxid+D-,0): S: 1,6-2,7 (4H, m), 3,33, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 8,2 (2H, m), 8,7 (lH,m), 9,15 (2H,m).

51. példa

30 ml dimetil-formamidban 11,7 g l-£ 7-[2-(2- -ciklopenten-1 -il-oxi-imino)-2-(5-amíno-l ,2,4,-tia-díazol-3-il)-acetamido]4-karboxi-3-cefem-3 -il-metiH-piridinium-tio-cianátot (szín-izomer) oldunk, ai oldathoz állandó keverés közben 1,7 g, 20 ml metanolban oldott, litium-kloridot adunk, majd ezt követően 10 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Szűréssel eltávolítjuk a kivált csapadékot, 6 ml dimetil-formamiddal mossuk, majd a szíirletet és a mosófolyadékot egyesítjük. 300 ml acetonhoz adjuk az elegyet, miközben az acetont keverjük, amiután 5 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük,40 ml acetonnal háromszor mossuk, és csökkentett nyomású téTben szárítjuk. Ily módon 11,0 g I-47-[2-(2-ciklopenten-1 -il-oxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3- -U)-acetamido]4-karboxi-3-cefem-3-il-metirt-piridinium-kloridot (szín-izomer) kapunk.

Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumába az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3400-31Ö0, 1780, 1660, 1630, 1530 cm*1.

Mágneses magrezonancia spektrum , (d^-dimetil-szulfoxid): 5: 1,6-2,6 (4H, m), 3,39, 3,61 (2H, ABq, J48Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 4,9-5,6 (2H, m), 5,64 (1H, széles s), 5,81 (1H, dd, J=5 és 8Hz), 5,7-6,2 (2H, m), 8,20 (2H, m), 8,64 (1H, m), 9,22 (2H, m), 9,48 (1H, d, J=8Hz).

52. példa

8 ml formamidban 10 g nátrium-jodidot és 1,28 g piridint oldunk, az elegyhez 75 °C hőmérsékleten keverés közben ,4,0 g 7-[2-(etoxi-ímino)-2-(5-arnino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]cefalosporanátot (szín-izomer) adunk, majd 1,5 órán át 80 és 85 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően szobahőmérsékleter hűtjük és 100 ml etanullioz öntjük. Szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, majd 100 ml diizopropil-étert adagolva újabb csapadékot különítünk el. A csapadékot 50 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 6 n hidrogén-kloriddal 3-ra állitjuk be, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot Diaion Hp-20 (Mitsubishi Chemical Industries) nem-ionos adszorpciós gyanta 160 mi éből készült oszlopon kromatografáljuk, Az oszlopot vízzel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

mossuk, az eluálást 30%-os, vizes metanollal végezzük, Az előállítandó vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük, a metanol eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehér színű, por-alakú anyagként 1,52 g, 155 és 165 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-[2-(etoxi-imino)-2- -(5-amino-l ,2,4-tía-diazol-3-il)-acetamido]-3-(l-piridinio-metil)-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (nujol): 3400- -3150,1770, 1660,1610,1530 cm*1.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletű új cefem-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol az I általános képletben

R1 aminocsoport,

R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkíl-, karboxí-(1-4 $zénatomos)-alkil-, (2—5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, l-fenil-(2—5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l -4 szénatomos)-alkil-, tritil-, trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkil-, (1—4 szénatomos alkiltio)-(l—4 szénatomosj-alkil-, 2—4 szénatomos alkeinii-, 2-4 szénatomos alkinul-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenilvagy 2 -oxo-t et rah i dro -fu ri 1 -csoport,

ír piridinio- vagy karbamoil-plridinio-csoport, és

R4-C00 csoport, vagy

R" (2-4 szénatomos alkanoil)-(2-4 szénatomos)-alkanoiioxí- vagy 2-(l-4 szénatomos alkil)-5-oxo-ó-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-trlaziniI-tiocsoport, és

R4 karboxilcsoport,

|zzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet, ahol RJ és R4 az előzőkében megadott jelentésű, vagy ennek egy, az amlnocsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy III általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakcióképes, a karboxilcsoporton kénzett származékával vagy sójával reagáltatunk, ahol ír és R- az előzőekben megadott jelentésűek, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R & a fenti, R4 piridino- vagy karbamoll-piridino-csoport és R4 -COO* csoport vagy R4 2-(l —4 szénatomos alkil)-5-oxo-6-hidroxi-2,5- -dihidro-l,2,4-triazinil-tio-csoport és R4 karboxilcsoport, egy XlIIraltalános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1 és R2 a fenti, RSa aciloxicsoport, halogénatom vagy azidocsoport és R4a karboxilcsoport , piridinnel, karbamoil-piridinnel vagy 2-(l-4 szénatomos alkil)-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazinil-tiollal reagáltatunk, vagy

c) az Ic általános képletű .vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R , RJ és R4 a fenti és R2” karboxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, l-(l-4 szénatOi..osalkiI)-l-karboxi-csőport, egy Ib. általános képletű vegyülésről vagy sójáról, ahol R , R4 és R4 a fenti, és R2a (2—5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, I-(1 —4 szénatomos alkil)-l-(2—5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-4 szénatomos )-alkil-, vagy 1-fenil-(2—5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, lehasítjuk a karboxil-védőcsoportot,vagy

d) az le általános képletű vegyületek vagy sóik elŐ-22