185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 d, J=4Hz), ff,40 (2H, d. J=7Hz), 9,20 (2H, d, MHz). 35. 7-[2-{metil-tio-metoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4- -tia-diazol-3-il)-acetarnido]3-(4-karbamoil-l-piridinio-metil)-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op.: 160- 165 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3300, 3150, 1770, 1680, 1610,1560,1520 cm"1. NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxid+D-,0): 5: 2,23 (3H, s), 3,15, 3,57 (2H, ABq, J=l8Hz), 5,17 (1H, d, MHz), 5,32 (2H, s), 5,00-5,57 (2H, m), 5.80 (1H, d, MHz), 8,68 (2H, d, J=6Hz), 9,50 (2H, d, J=6Hz). 36. 7-[2-(2-propiniloxi*iniino)-2-(5-amino-1,2,4- -tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(4-karbamojl-l-piridinio-metil)-3-cefem-4-karboxiIát (szín-izomer), op,: 155- 160 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400, 3250, 3150, 2120. 1770,1685,1610,1560,1525 cm'1. NMR-spektrum (d/--dimetil-szulfoxid+D?0): 5: 3,23, 3,58 (2H, ABq, M8Hz). 3,45 (1H, t?J=2Hz), 4.80 (2H, d, MHz), 5,13 (1H, d, MHz), 5.35,5,72 (2H, ABq, J=14Hz), 5,78 (1H, d, MHz), 8,47 (2H, d,J=7Hz), 9,50 (2H,d, MHz). 43. példa A 40. és 41. példában megadottak szerint eljárva 7-[2-(ciklopentil-oxi-irnino)-2-(5-amlno-l ,2,4-tía-diazol-3-il)-acetamido]-3-aceto-acetoxi-metil-3-cefem-4- -karbonsavat (szín-izomer)2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5- -dihidro-1,2,4-tríazin -3-tiol lal reagáltatjuk, amikor 169 °C és 174 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó nátnum-7-[2-(ciklopentil-oxi-imíno)-2-(5- -amíno-l,2,4-tía-diazol-3-il)-acetamido]-3-(?-metil-5- •oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazln-3-il)-tiometil-3-ce.fem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyidet infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 360003100, 1760, 1690, 1655,1640,1610,1520,1005 cm. Mágneses magrezonancia spektrum (D20 ♦NaHCCM: 6: 1,3-2,1 (8H, m), 3,63 (3H, s), 3,43,9- (2H, m), 4,08 4,40 (2H, ABq, J=14Hz), 4,7-5,1 (1H, m), 5,22 ( 1H, d, MHz), 5,80 ( 1H, d, MHz) -44. példa A 41., 42. és 43. példában megadottak szerint eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi ve-gyületeket állítjuk elő. 1. Dinátrium-7-[2-(metoxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6- -oxido-2,5-dihídro-l ,2,4-triazín-3-iI)-tiometii-3-cefem-4-karboxílát (szín-izomer), op.: 220-225 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400-3150, 1760, 1660, 1640-1560, 1520, 1040 cm"1. NMR-spektrum (D^O): 5: 3,64 (3H, s), 3,48, 3,78 (2H, AB6, J=18Hz), 4,08 (3H, s), 4,00-4,56 (2H, m). 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz). 2. Dinátrium-7-[2-(etoxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4- -t/a-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-oxido-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-il)-tio-mctil-3-ccfem-4- -karboxilál (szín-izomer), op.: 255-265 °C (bomlik), IR-spektrum (nujol): 3400-3150, 1760, 1660, löOO. 1500, 1400. 1030 cm'1 NMR-spektrum (MO): 5: 1,35 (3H, t, MHz) 3.42, 3,80 (2)1, ABqf J=18Hz), 3,65 (3H. s), 4,07, 4,43 (211. ABq, J = 13Hz), 4,38 (2H, q, MHz), 5,22 ( 1H. d, MII/), 5,83 (Hl, d, MHz). 20 3. 7-[2-(2-ciklopenten-l-il-oxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-7- -hidroxi-2,5-dihidro-1,2,4-triazin -3-íI)-tiometil-3 -ce - fem-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 158-164 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3450-3150, 1770, 1680, 1630, 1510, 1260, 1180, 1100, 1030, 1010 cm"1. 4. 7-[2-(izo-propoxi-imino)-2-{5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin ■3-il)-tio-metil-3-cefem-4- -karbonsav (szín-izomer), op.: 160-167 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400, 3280, 3180, 1780, 1770,1630,1515,1410,1240,1009 cm"1. 5. 7-[2-(2-propinil-oxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamidoJ-3-(2-metiI-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il)-tio-metil-3-cefem-4- -karbonsav (szín-izomer), op.: 161-166 °C (bomlik).IR-spektrum (nujol): 3260 , 3180, 1770, 1670, 1620, 1520,1335 cm"1. 6. 7-[2-(allil-oxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro -1,2,4 -t riazin -3 -il)-t io -me til-3 -ce feni-4 -kar bon sav (szín-izomer), op.: 169-173 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3360, 3210, 1775, 1670, 1625, 1560, 1520, 1250, 1175, 1100, 1020 cm'1. 45. példa 18 ml hangyasavban 1,8 g 7-[2-(t-butoxi-karbonil-metoxi-irnino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazoi-3-il)-acetamido]-3-piridinium-metil-3-ceíem-4-karboxilátot (szín-izomer) oldunk, az oldahoz 0,5 ml tömény hidrogén-kloridot adunk, majd ezt követően 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztíllációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot acetonnal kezeljük, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, acetonnal és drizo-propil-éterrel mossuk, amiután por-alakú terméket kapunk. Ezt 5 ml vízben oldjuk, az oldatot Diaion HP-20 (Mitshubishi Chemical Industries) nem-ionos adszorpciós gyanta 50 ml-ébőt készült oszlopon kromatografáljuk, Az oszlopot 500 ml vízzel mossuk, az eluálást 40%-os, vizes metanollal végezzük. Az előállítandó terméket tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és a metanol eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 800 mg, 150 °C és 155 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-[2-(karboxi-metoxí-irnino)-2-(5-amin o-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-piridinium-metil-3-cefem-4- -karboxilátot (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullánhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum: 3350,3200,1780, 1680,1530 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (D^O ♦NaHCOo): <5: 3,27 és 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4~70 (2H, s), 5,30 (1H, d, MHz), 5,40 és 5,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,93 (lH,d,MHz), 8,0-9,1 (5H,m). 46. példa A példa szerint a XXV11 képletű vegyidéiből előállítjuk a XXVIII általános képletű vegyületet. 22 nd trifiuor-ecetsav és 4,4 m! anizo! hideg elegyéhez 3,18 g 7-[2-(l-metil-l-t-butoxi-karbonil-etoxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamidoj-piridinium-metil-3-cefem-4-karboxilátot adunk, majd 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A trifiuor-ecetsav eltávolítására desztilláljuk 185.014 5 1D 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
