185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására

1

2

185.014

3,40-3,62 (2H, ABq,JM8Hz),4,r0(3H,s),4,84-5,04 (2H, ABq, J=14Hz), 5,22 (1H, d, MHz), 5,86 (1H, d, J=4Hz).

9. 7*[2-(propoxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamidol-3-aceto-acetoxi-metil-3-cefem-4- - -karbonsav (szín-izomer),op.: 125-130 °C (bomlik).

IR-spektrum (nujoll: 3350, 3250, 1780, 1710,

1680.1620.1530 cm'1.

NMR-spektrum (D,0-+NAHCO,): S: 0,94 (3H, t, MHz), 1,5-1,9 (2Ht m), 2,30 (3H, s), 3,40, 3,62 (2H, ABq, J=18Hz), 4,26 (2H, t, MHz), 4,84, 5,04 (2H, ABq, J=12Hz), 5,22 (1H, d, MHz), 5,86 (1H, d, MHz).

10. 7-[2-{izo-propoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-aceto-acetoxi-metil-3-cefem-, -4-karbonsav (szín-izomer), op.: 95-1Q0 °C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1775, 1740,1710,1670,1620,1525 cm'1.

NMR-spektrum (d/--dimetil-szulfoxid): 5: 1,28 (6H, d, J=6Hz), 2,18 (3H, s), 3,48, 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 3,62 (2H, s), 4,244,54 (1H, m), 4,78,5,02' (2H, ABcj, J=l3Hz), 5,14 (1H, d, MHz), 5,80 (1H, dd, M és 8Hz), 8,06 (2H, széles s), 9,44 (1H, d, J=8Hz).

11. Nátrium-7-[2-(allil-oxi-imino)-2-(5-amlno -1,2,4-tia-dlazol-3-iI)-acetamido]-3-aceto-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op,: 160-170 °C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3450, 3300, 3100, 1790, 1720,1670,1550 cm'1.

NMR-spektrum (D70): 8: 2,31 (3H, s), 3,33, 3,64 (2H, ABq, J=18Hz), 4,6-5,1 (4H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 5,20 (1H, d, MHz), 5,8-6,3 (1H, m), 5,84 (lH.d.MHz).

12. Nátrium-7-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi-imíno)-2-(5- -amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3 -aceto-acetoxi-metil-5-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), op.: 128-132 °C (bomlik).

^^R-Sjp^ktrum j (nujol): 3300, 1780, 1710, 1670,

NMR-spektrum (D90): 8: 2,32 (3H, s),3,50,3,63 (2H, ABq, J47Hz), <60-507 (4H, m), 5,23 (1H, d, MHz),5,87 (lH,d,MHz). . '

13. Nátrium-7-f2-(metil-tio-metoxi-imino)-2-{5- 1 -amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-aceto-acet- ' oxi*metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op.: 180-189 6C (bomlik).

IR-spektrum. (nujol): 3500-3200, 1770, 1670,

1620.1530 cm" .

NMR-spektrum údA-dimetiI-szulfbxid): 5: 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), f,16, 3,48 (2H, ABq, J=18Hz), 3,58 (2H, s), 4,84, 5,08 (2H, ABq, J=12Hz), 4,98 (1H, d, MHz), 5,22 (2H, s), 5,62 (1H, dd, M és 8Hz), 8,14 (2H, széles s), 9,48 (1H, d, MHz).

14. 7-[2-(í-propinil-oxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-' -tia-diazoI-3-íl)-acetamido]-3-aceto-acetoxí-metil-3-ce- , fem4-karbonsav (szín-izomer), op.: 90—95 °C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3400, 3280, 3200, 2100,

1770,1740,1710,1670,1620 cm'1.

NMR-spektrum (dMimetil-szulfoxid): 8: 2,18 (3H, s), 3,46 (1H, t, J=2Hz), 3,46, 3,58 (2H, ABq,

J=I 8Hz), 4,78, 5,02 (2H, ABq, J=14Hz), 5,12 (1H, d, MHz), 5,80(1H, dd,M és 8Hz), 8,10(2H, széles s),, 9,60 ( 1H, d, MHz).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

33. példa

40 ml vízhez 80 g nátrium-jodidot ésQ 11,36 g piridint adunk, majd ehhez az elegyhez 50 °C hőmérsékleten keverés közben 40 g 7-[D-5 -karboxi-5 -{3 -fenil-ureido)-valeramido]-cefalosporánsav-nátrlumsót adunk, majd 4,5 órán át 60 ÖC hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. 80 ml vízzel hígítjuk a meleg elegyet, pH-ját 6 n hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk be, majd Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries) nem-ionos, adszorpcióg gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 500 ml gyantából készítjük el. Az oszlopot 2,4 1 vízzel mossuk, majd az eluálást 35%-os, vizes izopropil-alkohoUat végezzük, amit használat előtt 45 X hőmérsékletre melegítünk fel. Az 11 térfogatú eluátumot 100 ml N,N-dimetil-formamidot adunk, majd csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval 120 ml-re töményitiük be. A desztillációs maradékhoz 1 1 izopropil-alkoholt adunk keverés közben, majd 1 órán át folytatjuk a keverést. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, izopropil-alkohollal mossuk, és szárítjuk, amiután 22,0 g, 180 °C és 185 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-[D-5-karboxi-5-(3-feniI-ureido)-valeramido]-3-(l-pirldinio-metil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.

Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési imximum: 3300, 1720, 1680, 1610, 1540, 1500 cm'1.

Mágneses magrezonancia spektrum (dMimetil-szulfoxid^DoO): 8: 1,4-1,8 (4H, m), 2,0-2,3°(2H, m), 3,14, 3,54 (ÍH, ABq, J=PHz), 4,0-4,2 (lH,m),5,04 (1H, d, MHz), 534 5,62 (2H, ABq, J=l4fc), 5,60 (1H, d, MHz), 6,7-7 5 (5H m), 8,0-8,2 (2H, m), 8,45-8,70 (1H, m), 9,28-9,42 (2H, fii).

34. példa

30 mí metílén-kloridban 2,77 g 7-[D-5-karboxi-5- -(3-fenil-ureido)-valeramido]-3-(l-píridinio-metil)-3- -cefem4-karboxflá1ot és 4,2 g N,N-dimetil-anilint oldunk, az elegyhez cseppenként, szobahőmérsékleten, keverés közben 3,3 g trimetil-szilil-kbrldot adunk, mtíd 30 percen át folytatjuk a keverést, -30 °C hőmérsékle tre hűtjük az eledet , és, keverés közben 2,1 g foszforpentakloridot aaagólunk. A keverést 1 órán át -30 és -25 x közötti hőmérsékleten folytatjuk. 30 ml metilén-kloridban lévő 43 J 1,3-bután-diolhoz öntjük a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten, keverés közben, majd 1,5 órán át folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, metilén kloriddal mossuk és szárítjuk, amíután 2,1 g nyers l-[(7-amino-4-karboxi-3-oefem-3-il)-meti]J-piridinium-klorid-hidrogén-klorid-dihidrátot kapunk. A nyerstermékhez 8 nil 1 n hidrogén-kloridot adunk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet jégfürdőben lehűtjük, majd ezt követően keverés közben 20 ml izopropil-alkoholt adagolunk. Ehhez az elegyhez 25 ml izopropil-alkoholt adunk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk, hasonló oldószerrel, majd acetonnal, végül szárítjuk, amíután 1,15 g, 140 és 145 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó tiszta terméket kapunk.

Mágneses magrezonancia spektrum (D->0): 8:3,53 3,80 (2H, ABq, J=18Hz), 5,30 (1H, d, MHz), 5,45

13