185009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trasz-2-szubsztituált 5-aril- 2,3,4,4a,5,9b-hexahiodro- 1H-pirido[4,3-b]indol-származékok előállítására
1 2 rünk be. AZ oldatot jeges fürdőben lehűtjük és a hideg oldathoz 30 perc alatt 295 ml tetrahidrofuránban oldott 25 g (0,0555 mól)8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-{4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-pirido(4,3-b)indolt adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és vákuumban bepárolva folyékony maradékot kapunk. 50 ml ecetsav és 50 ml 5 n sósavoldat keverékét hozzáadva élénk gázfejlődés lép fel. A keveréket 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szürletet jég között lehűtjük és 50 sú!y%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos keveréket 2x150 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 25 g sárga habos szilárd anyagot kapunk. Szilikagél-rétegkromatográfiával hexán/etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú oldószerrendszert használva két terméket mutatunk ki. A habos szilárd anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk hexán/ etil-acetát 1 : 1 eleggyel eluálva és a frakciókat rétegkromatográfiával (TLC) azonosítjuk. A gyorsabban vándorló terméket a 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2 -(4-/p-fl uor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indolt tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, acetonban felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át acetonban oldott, vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával a képződött fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 1,5 g 3-butenilvegyületet kapunk, az olvadáspont 270— 273°C. A lassabban vándorló 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2- -(4-hidroxi-4-/p-fIuor-fenil/-butil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indolt tartalmazó frakciókat bepároljuk, etil-éterben felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával. 10,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 241-245°C. A gyorsabban vándorló 3-butenilvegyület aránya egészen 100%-ig emelkedik a savasság és az ecetsav/ HC1 elegyben való visszafolyatási idő megfelelő fokozása által. 12. példa Ha megismételjük a 11. példa eljárását, de 8- -fluor-5-/o-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi4-/p-fluor-fenil/butil)-2,3,4,5-tetrahidro-pirido(4,3-b)indolból indulunk ki, a szilikagél-kromatográfia gyorsabban mozgó komponensét transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-2-(4-/p-fluor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indolként azonosítjuk, az olvadáspont 141-142ÖC. A lassabban mozgó komponenst mint transz-8-fluor-5-o/-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/-butíl)-2,3,4,4 a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3- -b)indolt azonosítjuk, az olvadáspont 195-197°C. 13. példa All. példa eljárásában a megfelelő V általános képletű kiindulóanyagokat használva VI és VII általános képletű 4a,9b-transz-termékeket állítunk elő (3. reakcióvázlat) és szeparálunk hidrokloridként. Képlet X Y Z Op°C VI F p-fluor H 220-223 VI H H p-fluor 239-245 VI F p-fluor p-metoxi 45-48,5 (szabad bázis) VI! F p-fluor p-metoxi 226-229 VI F H p-fluor 199-201 VI H p-fluor p-fluor 208-210 VI H H H 222-224 VI H o-fluor p-fluor 195-197 VII H o-fluor p-fluor . 141-142 (szabad bázis) 14. példa Teszt-módszerek és eredmények A találmány szerinti vegyületeknek amfetaminnal kiváltott kórtünetekre gyakorolt hatását patkányon tanulmányozzuk a Ouinton és Halliwell, valamint Weissman által leírt vizsgálati módszer alapján. 5-5 patkányból álló csoportokat mintegy 26x42x16 cm méretű, lefedett plasztik ketrecekbe teszünk. A ketrecben való rövid akklimatizálódás! idő után minden állatcsoportot szubkután (s. c.) kezelünk a vizsgálandó vegyülettel. Ezután 1,2 és 24 óra múlva az állatokat intraperitoneálisan (i. p.) 5 mg/kg d-amfetamin-szulfáttal kezeljük. Az amfetamin beadása után 1 óra múlva megfigyeljük, hogy az állatok végzik-e az amfetaminhatásra jellemző köröző mozgást a ketrecekben. Az amfetamin-kezelés után felvett dózis/hatás görbe alapján meghatározható a vizsgált vegyület azon hatásos dózisa, amely az amfetamin-hatásra jellemző ketrecbeli viselkedést az állatok 50%-ánál meggátolja (EDTM). A választott vizsgálati időtartam egybeesik az anüetaminhatás maximumával, ami a szerrel való kezelés után 60—80 perc múlva következik be. A fent leírt módszert alkalmazva a következő I általános képletű 4a/9b-transz-vegyületeket vizsgáltuk, meg abból a szempontból, hogy képesek-e blokkolni az állatok amfetaminhatásnak tulajdonítható viselkedésmódját. Az eredményeket ED^q mg/kg formában adjuk meg a jelzett időpontokban: 185 009 5 10 15 20 25 30 35 40 45 6
