185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 további ,/ubsztitensekként halogénatomokat, így klóratomot tartalmazhatnak. Előnyös példák ilyen karboxil-védőcsoprtokra rövidszénláncú trialkil-szilil-, például trimctil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportok, fenilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú trialkii-szilil-csoportok, példuál tritil-dimetil-szilil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-alkil-hatogén-szilil-csoportok, például klór-metoxi-metil-szilil-csoport vagy rövidszénláncú trialkil-sztannil-csoportok, például tri(n-butil)-szlannil-csoport. Védett R'j karboxilcsoport lehet egy elektronvonzó szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoporttal észterezett karboxilcsoport is. Elektronvonzó szubsztituens például halogénatom, különösen klóratom, valamint nitrocsoport. Megfelelő ilyenfajta csoport az 1.442.435 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban közölt pentaklór-fenil-védőcsoport. További megfelelően védett karboxilcsoport a 851.576 sz. belga szabadalmi leírásban közölt, szerves, például az előbb a szilil-védőcsoportoknál említett csoportokkal szubsztituált 0-szilil-etoxi-karbonii-, különösen a j3-(trimetil-szilil)-etoxi-karboniI-csoport. Anhidrid formában előforduló R'2 védett karboxilcsoport előnyösen egy adott esetben észterezett foszforiloxi-karbonil-, például 0,0 -difenil-foszforiloxi-karbonil-csoport vagy egy difenil-foszfiniloxi-karbonilcsoport. Előnyös észtercsoportok azok, amelyek már gyengén savas v így gyengén bázisos közegben, a penámgyűrűtörzsre különösen kedvező körülmények között lehasithatók, így például trisz-organo-szilil-alkoholokból, így trimetil-szilil-alkoholból vagy 0-(trimetil-szilil)-etanolból levezethető, szolvolitikusan könnyen lehasítható észter-védőcsoportok. Ilyeneket például az 1.073.530 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban, az 1.800.698 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban vagy az előbb említett belga szabadalmi leírásban írnak le. Egy adott esetben Rj csoportban előforduló karboxilcsoport is lehet az előbb az R'2-re leírt módon, éspedig hasonló vagy más karboxil-védőcsoporttal védve. Egy III általános képletű vegyület primer aminocsoportja, valamint egy Na illetve Ild általános képletű vegyület Rí csoportjában adott esetben meglévő primer vagy szekunder aminocsoport adott esetben előnyösen a peptid- vagy a penicillin-kémiában ismert, valamilyen előnyösen könnyen lehasítható amino-védőcsoporttal átmenetileg védhető. Ilyen védőcsoportok például acil-, aril-metil-, 2-karbonil-1-vinil-, ariltio- vagy rövidszénláncú aril-alkiltio- továbbá arilszulfonil-csoportok, valamint az előbb megnevezett szerves szilil- vagy sztannil-csoportok. Különösen könnyen lehasítható formában védett aminocsoportok a szénsav vagy tioszénsav egy félészter-származékából levezethető csoporttal, például 2- -jód-etoxi-karbonil- (2.126.277 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat), 6-nitro-veratriloxi-karbonil- és 2-nitro-benzil-oxi-karbonil(J.Amer. Chem.Soc. 92, 6333 /1970), 2-metiltio-etoxi-karbonil- (Chem.Ber. 109, 3693 /1976/) vagy terc-butoxikarboni!-, továbbá 2-(aciloxi-metil)-benzoii-, például 2-(benzoiloxi-metil)-benzoil-csoporttal (J. Org. Chem. 41,2029 /1976/) vagy egy aromás foszfinsav-s7ármazékból levezethető csoporttal, például diffenil-foszfonil-csoporttal Tetrahedron Letters 1976, 3623) acilezett aminocsoportok. Egy Rj csoportban adott esetben meglévő hidroxilcsoport - is- lehet átmenetileg védett, különösen könnyen lehasítható éterezett vagy észterezett formában. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárás önmagában ismert, és analóg módon a 2.055,531., 2.123,111., 2.404.587. és 2.530.299. sz. német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratokban van leírva. Itt a II általános képletű, adott esetben aktivált formamidokat vagy ezek reakcióképes származékait és a III általános képletű vegyületet, előnyösen valamilyen iners hígítószer, például valamilyen iners, előnyösen poláros oldószer jelenlétében, és ha szükséges, további reakciót elősegítő adalékok, például erős szerves bázisok, kondenzálószerek és/vagy katalizátorok jelenlétében, -80 és +80 °C közötti, előnyösen +30 °C alatti hőmérsékleten, különösen kezdetben 0 °C hőmérsékletre történő erős hűtés közben, és ha szükséges valamilyen iners gáz atmoszférában, valamint általában nedvesség kizárása közben reagáltatjuk egymással. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a II általános képletű formamid, illetve tioformamid reakcióképes származéka vagy előzetes izolálás után vagy in situ kiindulási vegyületeiből történt előállítása után előzetes tisztítás és/vagy izolálás nélkül is reagáltatható a III általános képletű penám-vegyülettel. így például egy II általános képletű formamid vagy tioformamid először egy halogénezőszerrel, így a Ha általános képletű halogén-formiminium-halogenidek előállítására alkalmazott, alább említett halogénezőszerek valamelyikével, különösen foszgénnel vagy oxalil-kloriddal reagáltatható adott esetben valamilyen erős szerves bázis jelenlétében, vagy reagáltatható először egy önmagában ismert inaktív acetilizálőszerrel, például egy reakcióképes ortohangyasav-észterrel, egy megfelelő ötvegyértékű foszforsavészterrel vagy egy rekcióképes amid-acetállal, előnyösen dimetil-formamid-dimetil-acetáttal és az intermedier keletkező nyers, a Na és Ild általános képletnek megfelelő köztitermékeket tartalmazó reakcióelegy egyidejűleg, végül, vagy egy későbbi időpontban in situ továbbreagáltatható egy III általános képletű, adott esetben védett aminnal a találmány szerinti I általános képletű vegyületekké az előbb izolált vegyületek felhasználásához, hasonló módon. Végül reagáltathatjuk az Rj -H és a III általános képletű aminok előnyösen ekvimoláris elegyét — ahol a III általános képletű vegyületben az amino- és/vagy karboxilcsoport, valamint adott esetben az R^H általános képletű vegyületben meglevő szabad funkciós csoportok az aza-aminocsoport kivételével átmenetileg védve lehetnek — egy amidin-szénatomotszolgáltató kondenzálószerrel is. Olyan kondenzálószerek, amelyek az aimidin-szénatomot szolgáltatják, elsősorban az ortohangyasav reakcióképes származékai, például ortohangyasav-észterek, különösen alifásak, így ortohangyasav-trí(rövidszénláncú alkil)-észterek, megfelelő tio-ortohangyasav-észterek, rövidszénláncú dialkil-formamid-diacetálok, valamint l,l-dihalogén-metil-(rövidszénláncú aikil)-éterek. Ilyenfajta előnyös származékok a következők: trimetil- vagy trietil-ortoacetát, trimetil- vagy trietil-(tio-ortoacetát), dimetil-formamid-dimetil-acetál 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
