185002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám vegyületek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új gyógyászatiig értékes 6-amino-penám vegyületek — mely képletben Rí jelentése gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódó és legalább egy endo-hídatomot és összesen 7— 12 gyűrűatomot tartalmazó azaoligociklo-alkil-csoport, amely adott esetben egy kettős kötést és/vagy további heteroatomként egy oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált és/vagy adott esetben egy gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot, di-(röviszánláncú)-alkil-amino-(rövídszénláncú)-alkanoil-oxi-csoportot, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszén!áncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmaz és Rj jelentése karboxilcsoport —, ezek rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-észtereinek, valamint az ilyen vegyületek sóinak, továbbá ezen új vegyületeket tartalmazó, mikroba-éllenes, különösen antíbakteriális és antivirális hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az Rj csoport főként összesen 8—11 gyűrűatomot tartalmazó azabi- vagy azatricikloalkil-csoport. Ilyen csoportok különösen azabikloalkil- vagy azabicikloalkenil-csoport, így azabiciklooktil-, például 8- azabiciklo[3.2.1 ]okt-2-il-(például különösen egy 8- -helyzetben kapcsolódó notropán-gyök) és 2-azabiciklo[2.2.2 jokt-2-il-, vagy azabiciklononil-, különösen 3- azabiciklo[3.2.2]non-3-il- és 9-azabiciklof3.3.1 ]non-9-ilcsoport (például egy 9-helyzetben kapcsolódó granatanin-gyök), oxa-azabiciklo-alkil- vagy diazabicikloalkil-csoportok így megfelelő oxa-aza- vagy diazabiciklononil-, különösen 3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3- -il-csoport (például egy 3-helyzetben kapcsolódó biszpidin-gyök), azatricikloaikil-csoportok, így azatriciklodecil-, különösen 2-azatriciklo[3.3.i .1,3,7]dec-2-il-, 4-azatriciklo[5.2.1,02'.6 ]dec-4-il- vagy 3-azatriciklo[5.2.1.01'.5 Jdec-3-il-, vagy azatricikloundecil-, különösen 4-azatriciklo-[5.2.2.- *.6]undec-4-il- vagy 8- -azatriciklo[4.3.2.0''.6]undec-8-il-csoport, azatricikloalkenil-csoportok, így azatriciklo-decenil-, különösen 4- azatriciklo[5.2.1 .02'.6 ]dec-8-en-4-il-, valamint azatricikloundecenil-, különösen 4-azatriciklo-[5.2.2.-2'.6] undec-8-en-4-il- vagy 8 azatriciklo[4.3.2.0'',6]undec-3-en-8-il-csoport, oxa-azatricikloalkil-csoportok, így oxa-azatriciklodeci!-, különösen lO-oxa-3-azatriciklo[3.2.1.01',5 ]-dec-3-il- vagyl0-oxa-4-azatriciklo[5.2.1.0-'.6 ]dec-4-il-csoport és dizatarcikloalkil-csoportok, például 3,10-diaza-triciklo[5.2.1.01 '/ ]dec-3-il-csoport. Az előbbi vegyületek elnevezése a jelenleg érvényes, a 1UPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) által lefektetett nomenklatura szerint történt, amelyet például D.Hellwinkel magyaráz (Die systematische Nomenklatur der Organischen Chcmis, Springer-Verlag, Berlin, 1974, 23-28. old). Különösen előnyös Rt csoportok a gyűrű-nitrogénatomnál kapcsolódó, adott esetben szubsztituált nortropánból, granatin inból, biszpidinből, 2-azabiciklo[2.2.2]oktánbó], 3-azabicik!o[3.2.2]nonánból, valamint különösen valamilyen azatricikloalkánból, így 7-azatriciklo[5.2.2.0í,.6]undekánból, és valamilyen azatricikloalkénből, így 7-azatricik)o[5.2.2.02'.6] undec-8-énből levezethető csoportok. Egy adott esetben jelenlévő további gyűrű-nitrogénatom vagy mindhárom vegyértékével a gyűrűrendszerbe kapcsolódik, mikoris hídfőatomként szerepel vagy a gyűrű egyik kettőskötésének kialakításában vesz részt, vagy harmadik vegyértékével egy gyűrűn kívüli Xj csoporthoz kapcsolódik, amely hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A leírás során az előbbiekben és a továbbiakban a rövidszénláncú-val jelzett csoportok 1—8, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok. Rövidszénláncú alkilcsoport például elsősorban a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, Szek-butil-, terc-butil-, továbbá n-pentil-, n-hexil-, n-heptil- vagy n-oktil-csoport. Az R, azaoligocikloalkil-esoport adott esetben gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó, hidroxilcsoporttal, ai-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoporttal, klóratommal háromszorosan helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált. A di-(rövidszéniáncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoport például a dimetil-amino-acetoxi-csoport. A klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például a triklóretoxi-karbonil-oxi-csoport. Fenilcsoporttal helyettesített alkoxiesoport pl. a benzil-oxi- vagy benzhidril-oxi-csoport, D-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxiesoport pl. a 2-dimetil•amino-etoxi-csoport. R2 fiziológiás körülmények között könnyen hasítható rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-lakoxi-karbonil-csoport például a pivaloil-oxi-metoxi-karbonii- vagy az 1-acetoxi-etoxi-karbonil-csoport. Az I általános képletű vegyületek az (^N-CH=N- képletű bázisos amidocsoportot tartalmazzák (R, = * ÍN-) és savaddiciós sókat képezhetnek például szervetlen savakkal. így sósavval, kénsavval vagy foszfor- Savval, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, így alifás mono-, di- vagy trikarbonsavakkal, például ecetsavval, malonsawal, borkősavval, embonsavval, citromsavval, 4-(N,N-dipropil-szulfamoil)-benzoesavval (Probenecid), p-toluolszu|fonsawal, a-vagy ß-naftalinszulfonsawal vagy naftalin-diszulfonsavval, különösen naftalin-l,5-diszulfonsavval vagy kationeserélőkkel. Az új I általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai, főként különösen kifejezett antimikrobiális, különösen antíbakteriális hatással rendelkeznek. Például mikroorganizmusokkal szemben, így Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus aureus ellen in vitro 0,0125 ml/ml minimális gátló koncentrációban, mindenekelőtt azonban Gram-negatív, különösen az alábbiakban felsorolt F.ntero-baktériumok ellen körülbelül 0,0002-től körülbelül 0,05 ml/ml dózistartományban hatásosak. ln vitro például a felsorolt Gram-negatív mikroorganizmusok ellen körülbelül következőkben megadott minimális gátló koncentrációkban hatásosak: Klebsiella pneumoniae (0,0008 ml/ml), Salmonella typhimurim (0,004 ml/ml), Neisseria meningitidis (0,0004 ml/ml), Aerobacter-fajok, például Aerobacter cloacae Í0.0008 ml/ml) és különösen patogén Escherichia 185.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
