185001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív amino-alkil-furán-származékok előállítására
1 2 oldószeres, például dimetilformamidos közegben és egy Ha!(CH2) -NH~ általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentéseLhalogénatom, előnyösen klóratom, m értéke a fenti, reagáltatunk bázis, célszerűen kálium-tercier-butilát jelenlétében. Az X helyében kén- vagy oxigénatomot tartalmazó 01) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 2, R,, R2, Alk és n jelentése a fenti, etilénimin segítségével is előállíthatjuk. E vegyületet valamely (XIII) általános képletű vegyülettel vagy az izoszter tiollal reagáltatjuk. A (II) általános képletű aminokat valamely (XVIII) általános képletű vegyületből is előállíthatjuk, ahol X, n és m jelentése a fenti, Mannich-reakcióval, majd pedig litium-alumíniumhidriddel végzett redukcióval. Mannich-reakció alkalmazása esetén a (6) általános képletű csoportot bármelyik célszerű lépésnél bevihetjük, azonban a reakcióhoz előnyösen a (XIX) képletű vagy a (XX) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, ahol X, n és m jelentése a fenti. A Mannich-reakciót, megfelelő aldehid és amin használatával, olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk, ahol Alk jelentése metiléncsoport vagy elágazó alkilén-csoport. Az Alk helyében metilén-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához formaldehidet használunk. Egy másik módszer szerint az Alk helyében metilén-csoport* ü tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításához furil-2-karbonsavból indulunk ki. Ezt egy RjJ^NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, aholKj és R-, jelentése a fenti, és a kapott (XXI) általános képletű amidot, ahol R | és R~ jelentése a fenti, redukáljuk. A redukciót például litium-alumíniumhidriddel végezzük. A képződő (XXII) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, formaldehid és ecetsav alkalmazásával hidroximetilezzük. Abban az esetben, ha a (XXII) általános képletben R^ és R2 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, az amino-csoportot ftálimid alakjában védjük a hidroximetilezési reakció során. A kapott (XIII) általános képletű vegy ületből a védőcsoportot ezután hidrazinhidráttal eltávolítjuk. Ha a (XXII) általános képletben mind Rj, mind R? jelentése hidrogénatomtól eltérő, a hidroximetileZést butillitium, majd pedig formaldehid alkalmazásával végezhetjük el. Az Alk helyében 2 vagy több szénatomos képletű vegyületek előállítására, álról Rj, R2> X, n és m jelentése a fenti, az alábbi két módszer alkalmas. Etilén-származékok előállítására célszerűen a metilén-származékok szintézisével analóg módszert alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy a furil-2-karbonsav helyett a (XXIII) képletű karbonsavat használjuk. Ha az Alk alkilén-Iánc 2 szénatomnál többet tartalmaz, a (XIV) képletű litium-származékot egymást követően egy Hal-AIk-Hal általános képletű dihalogén-alkánnal, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Alk jelentése 3-6 szénatomos egyenes alkilénlánc, majd egy R^NH általános képletű aminnal, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk a (XVI) általános képletű vegyületté. Abban az esetben, ha Rj és R2 jelentése hidrogénatom, ftálimid káliumot liasználunk az R^2NH általános képletű amin helyett a fenti két módszernél. * Mindkét módszernél a reakciótermeket a fentebb ismertetett módon hidroximetilezzük, majd adott 1 esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, és ilyen módon egy (XIII) általános képletű vegyületet kapunk. Ha olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása szükséges, ahol Rj és lU jelentése hidrogénatomtól eltérő, a szabad amino-œoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő szubsztituált-amino-csoportú vegyületekké alakíthatjuk, például formaldehid és hangyasav alkalmazásával az Eschweiler-Garke-reakció szerint. Ebben az esetben dimetil-amino-vegyületeket kapunk. Célszerűbb azonban az, ha a szubsztituált-amint használjuk a szintézis megfelelő lépésénél. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 2, R,, R2, X, Alk és m jelentése a fenti, valamely (XXIV) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, ahol Z jelentése lehasítható csoport, például p-toluol-szulfoniloxi-, metán-szulfoniloxi-csoport vagy brómatom. A vegyületet egy (XII) általános képletű ü>ftálimido-alkiltiollal reagáltatjuk, majd a kapott terméket Mannich-reakciónak vetjük alá, és végül a védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítása során úgy is eljárhatunk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y jelentése többek között CHNCX csoport is lehet. Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése XIHNCX csoport és m értéke 2, Rj jelentése a fenti, valamely (XXV) képletű tiazoliain-származékból állíthatjuk elő egy RtNI^ általános képletű aminnal, ahol R^ jelentése a fenti. A (XXV) képletű tiazolidin-származékot ciszteaminból (2-amino-etántiol) és egy (XXV) képletű bisz(metiltio)-vegyületből állíthatjuk elő. Az Y helyében OHNKX csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 2, Rí jelentése a fenti, újak, és ezért előállításuk szintén a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. Az I-IV. példák a kiindulási vegyületek elkészítéséhez szükséges anyagok előállítását, az A-M. példák a (II) általános képletű aminok előállítását szemléltetik. Az 1-32. példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatják be, végül a 33. példa gyógyszerkészítmények előállítását illusztrálja. I. példa (a)-5-/Metil-amino/-metil-2-furil-metanol 49 g 2-furil-metanol, 51,5 g metilénamin-hidroklorid és 50 ml 36%-os formaldehid-oldat elegyét 3 órán át keverjük 0—3°C hőmérsékleten, majd 16 órán át állni hagyjuk. Feleslegben vett nátriumkarbonátot adunk hozzá, és a szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vákuumban frakcionáljuk. 36,2 g 5-jmetil-amino/-metil-2-furil-metanolt kapunk, fp. 111 — 113°C/0,2 Hgmm. Hasonló módon állítjuk elő 2-furil-metanolból és a megfelelő amin-hidrokloridból az alábbi vegyületeket: (b) 5-(/2-Fenil-etil/-amino)-metil-2-furil-metanol Olaj. Rf = 0,45 (szilikagél, aceton). MMR-spektrum: széntetraklorid: 5-értékek: 7,29 (széles szingulett, 4H), 6,8 (szingulett, 2H), 6,40 (szingulett, 2H), 5,62 (szingulett, 2H), 185 001 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
