185001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív amino-alkil-furán-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű amino-alkil-furán-származékok, gyógyászatiig alkalmas savaddidós sók és hidrátjaik előállítására, ahol Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, fenil-(14 szénatomos)-alkil-csoport, vagy a szénatomok között egy -N(R4)-általános képletű csoportot tartalmazó 14 szénatomos alkil-csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkil-csoport, vagy Rj és R2 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtr 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely további heteroatomként oxigénatomot és/vagy -N(R4)-általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol R4 jelentése a fenti, R^ jelentőse hidrogénatom, 14 szénatomos alkil- J3-6 szénatomos alkenil-, vagy 14 szénatomos alkoxi-(14 szénatomos)-alkil-csoport, X jelentése metilén-csoport, oxigén- vagy kénatom, Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy valamely =NR5 vagy =CHRg általános képletű csoport, Alk jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilér,-csoport, R, jelentése hidrogénatom, nitro-, ciano-, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkil-szulfonil-vagy benzol-szulfonil-csoport, R^ jelentése nitro-csoport, m értéke 24 közötti egész szám, n értéke 1 vagy 2, vagy amikor X jelentése kénatom, vagy metilén-csoport, n értéke 0,1 vagy 2. Az (I) általános képletű vegyületek szelektíven hatnak a hisztamin receptorokra. A hisztamin receptorok (H-receptorok) két csoportra történtő felosztását (H,- és H~-receptorok) Ash és Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother., 27, 427 /1966/), valamint Black és munkatársai (Nature, 236, 385 /í 972/), javasolták. A hörgő és a gyomorbél sima izom stimulálása a H|-receptorok közvetítésével történik, és ezek a hatások meggátolhatok az ismert hisztamin-antagonisták, például a mepiramin segítségével. A gyomorsav-kiválasztás éa a szívritmus serkentése a H-, receptorokon keresztül megy végbe, ezeket a hatásokat a mepiramin nem befolyásolja, ugyanakkor gátlást vagy csökkentést biztosítanak a 11-,-antagonisták, például a metiamid. A hisztamin inînd a H,-, mind pedig a F^-receptorokat stimulálja. Azt találtuk, hogy az új (1) általános képletű amino-alkil-furil-származékok szelektív í^-antagonisták, a/az gátolják a gyomorsav-kiválasztast, amikor azt serkentés éri a hisztamin H2-receptorokon keresztül. (Lásd Ash és Schild fenti közleménye). A vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló hatása a perfúziós patkánygyomor teszten mutatható be Gosh és Schild módszerének alkalmazásával (Brit. J. Pharmacol. 13, 54 /1958/), amelyet a későbbiekben leírtak szerint kissé módosítottunk, tovább Heidenhain-zacskókkal ellátott kutyákon Black és munkatársai módszerének segítségével (lásd a fenti közleményt). A találmány szerinti vegyületek nem befolyásolják az izolált gyomor-bél sima izom hisztaininnal kiváltott összehúzódásait. A hisztamin Fk-blokkoló hatással rendelkező vegyületek olyan állapotok kezelésére alkalmazhatók, ahol túlzott mértékű gyomorsav-kiválasztás tapasztalható, például a gyomor fekélyesedése esetén, valamint allergiás állapotok gyógyításához, ahol a hisztamin ismert közvetítő. A vegyületek önmagukban vagy más aktív komponensekkel együtt felhasználhatók allergiás és gyulladásos állapotok, például a csalánkiütés kezelésére. Az (I) általános képletben szereplő szubsztltuensek jelentésénél kisszénatomszámú alkil-csoporton célszerűen 1-8 szénatomos alkil-csoportot, kisszénatomszámú alkenil-csoporton pedig célszerűen 3-6 szénatomos alkenil-csoportot értünk. Az aril-csoport önmagában vagy egy másik csoport részeként célszerűen fenil-csoportot jelent, amely adott esetben szubsztituensként például alkil- vagy alkoxi-csoportot vagy halogénatomot hordoz. Az (I) általános képletű vegyületek további előnye, hogy könnyen előállíthatok könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból. Az (I) általános képletű vegyületeket tautoméria jellemzi, és a képlet az összes tautomerre kiterjed. Abban az esetben, ha az Alk csoport jelentése elágazó láncú alkilén-csoport, optikai izomerek is lehetségesek, és az (I),általános képlet valamennyi diasztereoizomerre és optikai enantiomerre kiterjed. A találmány szerinti új vegyületek egy előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, fenil-alkil- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagu telítélt heterociklusos csoportot, például morfolino-, piperidino-, pirrolidino- vagy N-alkil-piperazino-csoportot képez, Alk jelentése 14 szénatomos egyenes szénláncú alkilén-csoport, Y jelentése kén- vagy oxigénatom, vagy =NRj általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom, nitro-, ciano-, kisszénatomszámú alkil-, alkil-szulfonil-, vagy benzol-szulfonil-csoport, X, m, n és Rt jelentése a fenti. A találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol Rj és R, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, vagy fenetil-csoport, vagy R, és R~ a nitrogénatommal együtt pirrolidino-csoportot képez, Alk jelentése 103 szénatomos alkilén-csoport, Y jelentése kénatom, -CHNO2 vagy =NR^ csoport, ahol R^ jelentése nitro-, ciano-, metil-szulfonil-, vagy benzol-szulfonil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, propenil- vagy 3 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, n és m együttes értéke 3 vagy 4, és X jelentése a fenti. A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, ahol Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilvagy fenetil-csoport, vagy R. és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidin-csoportot képez, Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilén-csoport, Y jelentése kénatom, =CHNC>2 vagy =NR^ csoport, ahol Rj jelentése nitro-, ciano-, metil-szulfonil- vagy benzol-szulfonil-csoport, X jelentése kénatom, vagy metilén-csoport, Rt jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxi-eül-csoport, n értéke 1, m értéke 2 vagy 3. A találmány szerinti vegyületek egy további különösen előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol R. jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, RÍ jelentése metilvagy etil-csoport, Alk jelentése metilén-csoport, Y 185 001 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
