184996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminsav-származék előállítására
5 184996 6 dózisnál megnyilvánul. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. A kezelt állatokban gyorsabban helyreáll az EEG-kép és az agyi ingerválaszadási képesség, mint a kontroll állatokban, és ugyanaz az állat rövidebb idő alatt tér vissza a jelre, mint az ischaemiás kezelés előtt. A jelek kvantitatív analízisével bizonyítható, hogy az (I) képletű vegyület a kísérletes ischaemia által kiváltott és a kezelés utáni állapotban megfigyelhető EEG-jel változásokat törli, vagy számukat csökkenti. Az (I) képletű vegyülettel kezelt állatokban — a kontroll állatoktól eltérően — az alábbi jelenségek figyelhetők meg : — a teta-ritmus frekvenciája nem nő, az amplitúdó nem csökken a 10. és 20. perc közötti időben és a relatív megjelenési idők nem szóródnak; ■ws a béta-ritmus kevésbé csökken, mint a kontroliban ; a teta+béta , , ,, ,, .....------—------—— arany értéké a 14—25. perc kozott delta-f-alfa kevésbé csökken, mint a kontroliban. B2 A hipobár hipoxia (a vér oxigéntartalmának csökkenése az alacsony légnyomás következtében) által okozott pusztulások változása A kísérleteket egerekkel végezzük úgy, hogy a ketrecben a légnyomást 190 mmHg-re csökkentjük. Ezen a légnyomás-értéken az állatok elpusztulnak. A kontrollok túlélési idejének meghatározása után az (I) képletű vegyület hatását különböző dózisokban tanulmányozzuk. A kapott eredményeket a III. táblázatban közöljük. Az eredményekből kitűnik, hogy az (I) képletű vegyület jelentősen meghosszabbítja a túlélési időt, tehát jelentős védőhatást fejt ki a kísérletesen előidézett hipobár hipoxia ellen. III. táblázat Az (I) képletű vegyület védőhatása egerekben hipobár hipoxia okozta pusztulás ellen Dózis (mg/kg) i. V. Állatok száma Túlélési idő átlaga (sec) ±standard hiba Variáció (%) Szignifikancía foka* 12 72,5+3,5 16 12 67,5+2,5-6,9 N. S. 25,6 12 116,3+13,5 +60,4 0,01 41,0 12 157,9 +33,2 + 117,8 0,01 * A Mann—Whitney-teszt szerint (1 sor). B3 A simaizmokra kifejtett hatás Az (I) képletű vegyület jelentős izomrelaxáns hatással bír, izolált nyúl-csípőbélen vizsgálva. A hatás felülmúlja a vinkamin hasonló kísérleti körülmények között mutatott hatását. A tónusra és az összehúzódások amplitúdójára kifejtett nagyobb hatás nemcsak fiziológiás körülmények között vizsgált izomzaton észlelhető, hanem nátriumionnal vagy szerotoninnal hipertóniássá tett izomzaton is. 5 C) Farmakokinetika Az enzimatikus hidrolízis farmakokinetikáját in vitro és in vivo tanulmányozzuk patkányokban, tríciummal jelezett (I) képletű vegyület alkalmazásával. 10 A többi ismert vinkaminnal összevetve az alábbi sajátságokat észleljük : a) Az (I) képletű vegyületet patkány-plazmával inkubálva meghatározzuk az in vitro enzimatikus hidrolízist, a képződött apovinkaminsav mennyiségét gázkroma-15 tográfiásan mérve 7,3 perc felezési élettartamot kapunk. b) Patkányokkal végzett in vivo tesztben a plazmában változatlan (I) képletű vegyület mellett apovinkaminsavat is találunk. A változatlan (I) képletű vegyület felezési élettartama 72 perc, míg az (I) képletű vegyületből 20 képződött apovinkaminsav felezési ideje 7,5 óra. A fentiek alapján az (I) képletű vegyület ismert vinkaminokhoz képest mutatott nagyobb aktivitása és a tartósabb hatása, valamint alacsonyabb toxieitása a tartós apovinkamin-szinttel magyarázható. 25 A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületeket mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhatjuk. A hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények összetétele a következő lehet : 30 — kapszulák hatóanyagtartalma : 5—50 mg ; — tabletták hatóanyagtartalma : 5—50 mg ; — i. m. vagy i. v. ampullák hatóanyagtartalma: 5— 15 mg; — cseppek hatóanyagtartalma: 1—5°/. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű 13a-etil-2,3,6,13a,13b-hexahidro-1 H-indolo(3,2,l -de)pirido(3,2,1 -ij)(l ,5)naftiridin-12-ftaIidiI-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű bróm-ftalidot egy (III) általános képletű apovinkaminsav-fémsóval — a képletben Me jelentése alkálifématom, vagy ekvivalens menynyiségű alkáliföldfématom — reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy apovinkaminsav-káliumsót használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót aprotikus poláros oldószerben folytatjuk le. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus poláros oldószerként dimetil-formamidot használunk. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 40 45 50 55 1 db rajz À kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2043.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
