184992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-(2,2-dimetil-4-fenil-5-imidazolidinon-1-il)-penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1-dioxid előállítására
7 184992 8 A segédanyagokat az alkalmazás módjának megfelelően választjuk. Például az előnyös orális alkalmazás esetén a vegyületet lehet tabletta, kapszula, drazsé, pilula, por, szirup, elixir, vizes oldat és szuszpenzió és hasonló alakban. A hatóanyagnak a vivőanyaghoz viszonyított aránya természetesen függ a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a tervezett adagolástól is. Az orális tabletták esetében az általánosan használt vivőanyagok közé tartoznak a laktóz, a nátrium-citrát és a foszforsav sói. Különböző, a szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőt, csúsztatószereket, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot tartalmaznak általában a tabletták. Az orális kapszulákhoz használt hígítóanyagok a laktóz és a nagy molekulasúlyú po!i(etilén-glikol)-ok, így pl. a 2000-től 4000-ig terjedő molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-ok. Ha vizes szuszpenziókra van szükség az orális adagoláshoz, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben lehet édesítő és/vagy ízesítő anyagokat is hozzáadni. Amint a fentiekben rámutattunk, a találmány szerinti antibakteriális hatású vegyületek humán gyógyászatban alkalmazhatók és az alkalmazandó napi dózis nem tér el jelentősen más, a terápiában használatos penicillin antibiotikumok napi dózisától. Az orvos határozza meg az egyéni dózist, és ez várhatóan függ, illetve változik a beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre való reagálásától, valamint a beteg tüneteinek természetétől és súlyosságától. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan és parenterálisan lehet adagolni, 5-től kb. 100 mg-ig terjedő dózisokban, a testsúly 1 kgjára és naponta számolva, rendszerint elosztott adagokban. Némely esetben szükséges lehet ezen a dózis-tartományon kívül eső adagokat is használni. A találmányt a következő példával mutatjuk be. Azonban a találmány nem korlátozódik a példák részleteire. Példa 6 '-(2,2-dimetil-4-feniI-5 -imidazolidinon-1 -il)-penicülanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1 -dioxid I képletű vegyület A módszer 594 mg (1 mmol) 6'-(2-amino-2-fenil-acetamido)penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1 -dioxidot [(H) képletű vegyület] 30 ml acetonnal elegyítünk szobahőmérsékleten. 66 óra után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, amikoris cím szerinti terméket kapunk lényegében kvantitatív kitermeléssel (op. : 115— 125°) bomlás közben; PNMR (CDC13) delta 1,3—1,7 (18 H; három pár geminális metilcsoport), 3,4 (2H; C—6 CH2), 4,2—4,7 (5 H ; C—3, C—7, C—3’, C—6' és C—7' CH), 5,5 (1H, oldallánc CH), 5,8 (2H, —OCH20—) és 2,3 (5 H, aromás) (ppm). B módszer 214 mg (0,5 mmol) kálium-hetacillint [(III) általános képletű vegyület], M jelentése káliumkation, 5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. 187 mg (0,5 mmol) metil-jodid-penicillanát-l,l-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, X jelentése jódatom, 883 299 számú belga szabadalmi leírás] adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten (ezalatt teljes mértékben oldódik), ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és először 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd 50 ml vízzel és ismét 50 ml nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A keletkező olajos maradékot száraz nitrogénáramban megszárítjuk, így a cím szerinti terméket száraz por alakjában kapjuk (190 mg, 60%), ezt a protonmagmágneses rezonancia spektrum és vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján (szilikagél, 95 : 5 metilén-klorid : metanol, foszfomolibdénes permet/hő) azonosítjuk és az A módszerrel nyert termékkel azonos. Szabadalmi igénypont Eljárás az (I) képletű 6'-(2,2-dimetil-4-fenil-5-imidazolidinon-l-il)-penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-l,l-dioxid — ahol az imidazolidinon-oldallánc az alfa-amino-fenil-ecetsav D-alakjából származik — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) képletű vegyületet acetonnal reagáltatunk ; vagy b) valamely (III) általános képletű karbonsav sóját — amely képletben M jelentése nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-, tercier ammónium-kation — valamely (IV) általános képletű vegyülettel, ahol — X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1—4 szénatomszámú alkán-szulfonil-oxi-csoport, benzol-szulfonil-oxicsoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport — reagáltatunk ; vagy c) valamely (V) általános képletű karbonsav sóját — amely képletben M jelentése a fenti — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — amely képletben X jelentése a fenti — reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 lap képletekkel V A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2043.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
