184988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinin előállítására
7 184988 8-kloriddal acilezünk, a kapott (R)-4-[(3-benziloxi-4- -metoxi-benzoíl)-amino]-2-hidroxi-vajsavat trifluorecetsavanhidriddel reagáltatjuk, a kapott (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetátból a trifluoracetil-csoportot lehasítjuk, majd a kapott (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoiI)-3-hidroxi-2- -pirrolidinonból a benzilcscportot eltávolítjuk. Analóg módon (S)-4-amino-2-hidroxi-vajsavból kiindulva (S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-hidroxi-3-pirrolidinont, illetve (R,S)-4-amino-2-hidroxi-vajsavból kiindulva (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont állítunk elő. Az (I) képletű új vegyület — mint már említettük — rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkezik. E vegyület az alábbiakban részletezésre kerülő állatkísérletekben a kísérleti úton előidézett agyi elégtelenséget kiválóan kivédte. Kísérleti berendezésként elektromos áram alá helyezhető rácsaljzattal (30 x 40 cm) és a jobb első sarokban szürke műanyag-emelvénnyel (15x15 x0,8 cm) ellátott ún. „Skinner box”-ot alkalmazunk. Az emelvényre egyenként nem betanított hím patkányokat (100—120 g) helyezünk. Mihelyt az állatok a rácsaljzatra lemásznak, a lábukra elektromos áramütést kapnak (0,8 mA). A nem betanított patkányok normális reakcióideje az az idő, amíg az emelvényre visszaugranak. Minthogy a patkányok újra és újra lemásznak, a lábukra mért elektromos áramütést 3—5 ízben megismételjük. A 3—5 ismétlés során az állatok ún. „passzív elkerülési reagálást” sajátítanak el, azaz meg sem kísérlik többé a rácsaljzatra való lemászást, mert tudják, hogy ezért büntetésben részesülnek. Közvetlenül ezután 30-30 állatból három csoportot képezünk. Az első csoport állatai Scopolamint (injekció, 0,3 mg/kg, i.p.) és desztillált vizet (2 rnl/kg, p.o.) kapnak. A második csoport állatainak Scopolamin injekciót (0,3 mg/kg, i.p.) és orálisan teszt-vegyületet adunk be. A harmadik csoport állatai kizárólag desztillált vizet kapnak (p.o.). 2 óra múlva minden patkányt a „Skinner box” emelvényére helyezünk. A teszt-vegyületnek a rövid időtartamú emlékezetre való hatásának vizsgálatához kritériumnak azt tekintjük, hogy az állat 60 másodpercig az emelvényen marad-e vagy sem (az eredmény tehát minden állatra „igen” vagy „nem”). Az első és második csoportnál kapott eredmények közötti különbségek statisztikus szignifikanciáját Chi-qudrat teszttel határozzuk meg. A csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 70— 75%-a a „passzív elkerülési reagálás” elsajátítása után 2—4 órával mégemlékszik arra, hogy az emelvényen kell maradnia. A Scopolaminnal (0,3 mg/kg, i.p.) és desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 85—92%-a esetében 3—4 órán át a rövid időtartamú emlékezetre gyakorolt retrográd hatás figyelhető meg ; ezek az állatok elfelejtik, hogy az emelvényen kell maradniok. Az agyi elégtelenséget kivédő anyagok a scopolamin injekció (0,3 mg/kg, i.p.) által előidézett rövid időtartamú emlékezetblokkolást megszüntetik. A teszt-vegyületet abban az esetben tekintjük scopolaminnal szemben „aktív”-nak, ha a pozitív eredmények („igen”) száma a Scopolaminnal (0,3 mg/kg, i.p.) és csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt kontroli-állatoknál kapott eredményektől szignifikáns mértékben eltér. Az alábbi I. táblázatban azokat a dózisokat adjuk meg, melyekben az (I) képletű racemát és a két optikailag egységes enantiomer forma a fenti tesztben szignifikáns aktivitást mutat. A táblázat ezenkívül a vegyületek akut toxicitását (DL50, mg/kg, egyszeri orális adagolás mellett, egéren) tartalmazza. I. táblázat (I) kép. letű vegyület kor figurát: iója Szignifikáns mértékben hatásos dózis DL50 R,S 1 mg/kg p.o. > 5000 mg/kg (2 óra múlva) 10 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 30 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 50 mg/kg p.o. (2 óra múlva) p.o. R 30 mg/kg >5000 mg/kg (2 óra múlva) 50 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 100 mg/kg p.o. (2 óra múlva) p.o. S 30 mg/kg p.o. >4000 mg/kg (2 óra múlva) 50 mg/kg p.o. (2 óra múlva) p.o. Az (I) képletű vegyületet a gyógyászatban orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rek álisan (pl. kúp) vagy parenterálisan (pl. injekciós old tt) alakban adagolható készítmények formájában alkal nazhatjuk. A gyógyászati készítményeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet mint hatóanyagot inert gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyaggal összekeverjük és galenikus formára hozzuk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kernényzse'atinkapszulák előállítása során az (I) képletű hatóany agot inert, szervetlen vagy szerves gyógyászati excipiensekkel összekeverjük. E célra a tabletták, drazsék és leményzselatinkapszulák készítésénél pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, szteariníavat vagy -sókat stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk. Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. használhatunk. Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok készítése során excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
