184984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-kinolinok előállítására
3 184984 4 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 4-hidroxi-kinoIinok előállítására — ebben a képletben R 2-, 3-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben lévő, 1—2, azonos vagy különböző halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot és/vagy trifluormetil-csoportot jelent — a megfelelő II általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonokból — ebben a képletben R a fenti jelentésű. Az I általános képletű vegyületek különösen értékes közbülső vegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához, például a fájdalomcsillapító hatású N-(7-klór-4-kinolil)-antranilsav-dihidroxi-propil-észter (glafenin) és N-(8-trifluor-metiI-4-kinoliI)-antraniIsav-dihidroxi-propil-észter (floctafenin), továbbá a jelentős antimaláriás hatású 7-klór-4-(4-dietil-amino-l-metil)-butil-amino)-kinolin (klorokin) és 7-klór-4-(3-dietil-amino-metil-4-hidroxi-fenil-amino)-kinolin (amodiakin) előállításához. Ismeretes, hogy 4-hidroxi-kinolinokat a megfelelő kinolinonból kiindulva szénhordozón lévő palládium jelenlétében katalitikus dehidrogénezéssel [W. S. Johnson és B. G. Buell: J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 (1952)], vágy szénhordozón lévő palládiummal katalizált hidrogénezéssel maleinsav jelenlétében (2 558 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) állítanak elő. Ha olyan II általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4- -kinolinont alkalmaznak, amelyben R halogénatom, az aromatizálódást dehalogénezés kíséri, és így halogénezett 4-hidroxi-kinolin és 4-hidroxi-kinolin elegye képződik. Megállapítottuk, és ez találmányunk tárgya, hogy az I általános képletű 4-hidroxi-kinolint jó kitermeléssel állíthatjuk elő oxigénnel vagy levegővel való oxidációval a megfelelő l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonból platinát vagy ruténiumot vagy ötvözetüket hordozón tartalmazó katalizátor jelenlétében. A reakciót általában vizes savas vagy bázikus közegben 70 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten a reakcióelegyet keveréssel tiszta oxigénnel vagy levegővel érintkeztetve hajtjuk végre. Egyébként a reakció sebességének növelése érdekében különösen előnyös nyomás alatt dolgozni, ami 10 bárig terjedhet. Az alkalmazott katalizátor platina vagy ruténium vagy ezek ötvözete hordozón, például aktívszénen vagy alumínium-oxidon. A katalizátor előnyösen körülbelül 5 s% fémet tartalmaz, és olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a fém 0,01 g-atomnyi legyen 1 mól alkalmazott 1,2,3,4- -tetrahidro-4-kinolinonra vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárást elsősorban halogén-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonnal végezve olyan halogén-4-hidroxi-kinolint kapunk, amely gyakorlatilag 4- -hidroxi-kinolintól mentes. Azt is megállapítottuk, hogy — és ez is a találmány tárgyát képezi — egy olyan I általános képletű 4-hidroxi-kinolint, amelynek képletében R halogénatom, jó kitermeléssel és gyakorlatilag dehalogénezett terméktől mentesen állíthatunk elő katalitikus dehidrogénezéssel ruténiumot vagy platinát hordozón tartalmazó katalizátor jelenlétében olyan II általános képletű 1,2,3,4- -tetrahidro-4-kinolinonból, amelynek képletében R halogénatom. A katalitikus dehidrogénezést szerves oldószerben, például 1,2,4-triklór-benzolban vagy előnyösen kénsavval vagy elsősorban sósavval előzetesen megsavanyított vízben a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. Kielégítő kitermelést érhetünk el lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten dolgozva is. Az alkalmazott katalizátor ugyanaz, amit a találmány szerint egy II általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon oxidálásához használunk. Előnyös lehet a dehidrogénezési reakciót halogenidionok, elsősorban jodidionok jelenlétében végrehajtani. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű 4-hidroxi-kinolint a reakcióelegy tői szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, például kristályosítással vagy kromatografálással. A kiindulási anyagként használt II általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont előnyösen a megfelelő 3-anilinpropionsavnak hidrogénfluorid és bórtrifluorid elegyévc-I való ciklizálásával állíthatjuk elő. A 3-aniIin-propior.savat megfelelően szubsztituált anilin feleslegének akrilsavval való reagáltatásával kaphatjuk. Általában a reakciót vízben 70 és 100 °C között hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1—4 óra. Például a találmány szerinti eljárással kapott 7-klór-4-hidroxi-kinolint glafeninné a 2413 M számú francia gyógyszerszabadalomban leírt eljárással alakíthatjuk át 4,7-dikIór-kinolinná például foszforoxi-kloriddal való átalakítása után. A következő példák — az oltalmi kör korlátozása nélkül — szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását. 1. példa Mágneses keverővei és felszálló hűtővel ellátott 100 ml-cs lombikot forró olajfürdőbe helyezünk. Üvegfrittel lezárt csőcsonkon keresztül a folyékony fázisba levegőt vezethetünk. Ebbe a lombikba sorban a következő anyagokat töltjük: 2,7032 g (14,9- 10~3 mól) 7-kIór-l,2,3,4-tetrahidro-4- -kinolinon, 0,538 g 5 s/ platinát aktívszénen tartalmazó katalizátor, 30 ml nátrium-karbonát-oldat. A reagensek betöltése után a lombik tartalmát visszafolyatás közben forraljuk és a reakció alatt levegőt vezetünk az elegybe. Hatórás forralás után a reakcióelegyet lehűtjük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrőmaradékot metilén-kloriddal mossuk. A szűredéket 2 ízben 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük és szárazra bepároljuk. 36 mg 7-kIór-l,2,3,4- -tetrahidro-4-kinolinont kapunk, amely nyomokban 7- -klór-4-hidroxi-kinolint tartalmaz. A vizes fázist n kénsavval 6,0 pH-értékre állítjuk, majd 2 ízben 100 ml n-butanollal extraháljuk. A butanolnak csökkentett nyomáson való elpárologtatása után 2,57 g gyakorlatilag tiszta 7-klór-4-hidroxi-kinolint kapunk. Olvadáspontja 250 °C felett van. A 7-klór-4-hidroxi-kinolin előállításánál a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon átalakulási aránya 98,7% ; a 7-klór-4-hidroxi-kinolin kitermelése az átalakult 7-klör-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolinonra vonatkoztatva 96,2%. A kiindulási anyagként használt 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont a következő módon állíthatjuk elő: rozsdamentes acélreaktorban 50 g folyékony hidrogénfluoridhoz 5 °C-on 10 g 94,5%-os 3-(m-klór-anilino)-5 10 15 |20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
