184982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-kinolinonok előállítására
3 184982 4 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonok előállítására, amelyek különösen értékes közbülső vegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához. Az I általános képletben R halogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ismeretes, hogy az I általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonokat 3-anilin-propionsav — amely az amincsoporton adott esetben szubsztituálva lehet — ciklizálásával állítják elő kénsav, foszforsav-anhidrid, foszforsav vagy polifoszforsav segítségével. Az is ismert például a 806 715 számú francia szabadalmi leírásból, hogy a nitrogénatomon adott esetben szubsztituált 3-ariI-amino-propionitrilt alumínium-klorid jelenlétében ciklizálják, és a ciklizálást más reagensekkel, például bórtrifluoriddal, alumíniumbromiddal, a titán, ón, arzén, antimon halogenidjeivel, a foszfor oxihalogenidjeivel (foszforoxi-klorid) vagy vaskloriddal, valamint halogénezett hidroxisavakkal vagy kénsavval is végre lehet hajtani. Megállapítottuk — és ez találmányunk tárgya —, hogy az I általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonok gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel állíthatók elő egy II általános képletű 3-anilin-propionsavnak — ebben a képletben R és Rj a fenti jelentésű — hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegyével végzett ciklizálásával. Ez a felismerés meglepő és váratlan, mivel egy II általános képletű savnak csak hidrogén-fluorid jelenlétében vagy csak bór-trifluorid jelenlétében való ciklizálása, valamint a 3-anilin-propionitrilnek hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegye jelenlétében való ciklizálása nem eredményez 4-kinolinont. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósításában különösen előnyös a II általános képletű savnak telített hidrogén-fluoriddal készített oldatát bórtrifluoriddal előnyösen nyomás alatt melegíteni. A II általános képletű sav a hidrogén-fluoridban egy mol II általános képletű savra vonatkoztatva 15—50 mól hidrogén-fluorid mennyiségben oldható. A II általános képletű sav teljes átalakulásának érdekében szükséges, hogy legalább 2 mól bór-trifluoridot alkalmazzunk egy mol II általános képletű savra vonatkoztatva. A bór-trifluoridot a reakció kezdetekor egyszerre vagy a reakció folyamán részletekben oly módon adhatjuk, hogy a parciális nyomás 1 és 30 bar között legyen. Ha olyan II általános képletű savat alkalmazunk, amelyben az R helyettesítő meta-helyzetben van az amincsoporthoz képest és halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, akkor a 7-helyzetben szubsztituált I általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont gyakorlatilag az 5-helyzetben szubsztituált izomertől mentes állapotban kapjuk, noha elméletileg az 5-izomer képződésére is van lehetőség. Ha II általános képletű savként 3-(m-klór-anilin)-propionsavat használunk, akkor különösen kiemelkedő eredményt kapunk. Az 1 514 280 számú francia szabadalmi leírás szerint ugyanis a 3-(m-klór-aniIin)-propionsavnak polifoszforsavval 100 °C körül végzett ciklizációja 5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont és 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont gyakorlatilag azonos részarányban tartalmazó elegyet eredményez, és az alkotórészeket a további feldolgozásra tekintettel szét kell választani, a találmány szerinti eljárással viszont a 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont 1% alatti 5-kIórizomer tartalommal kaphatjuk. A legjobb eredményt akkor érhetjük el, ha a ciklizálást 3-(m-klór-aniIin)-propionsavat hidrogén-fluoridban tartalmazó oldatban végezzük, és 1 mól 3-(m-klór-anilinj-propionsavra vonatkoztatva 15—50 mól hidrogén-fluorid van jelen 20 °C-on telített alakban, bór-trifluoriddal 2 és 16 bar között, előnyösen 12 bar körüli nyomáson 60 és 100 °C között, előnyösen 80 °C körül, körülbelül 20 óra alatt. Az említett körülmények között az átalakulás mértéke közel 100%-os, és az 5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4- -kinolinon tartalom kisebb, mint 1%. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. Különösen előnyös, ha a felhasznált hidrogén-fluoridot és bór-trifluoridot visszakeringethetjük. Ebből a célból a következő módon dolgozhatunk: a reakció befejeztével a reakcióelegyet lehűthetjük, majd gáztalanítjuk, és így a bórtrifluoridnak a szerves termékekkel nem reagált részének többségét visszanyerhetjük, majd a hidrogén-fluoridot desztilláljuk, adott esetben szerves oldószer, például klór-benzol vagy széntetraklorid hozzáadása után; ilyen körülmények között a tetrafluorbórsawal részleges sót alkotott kinolinon az oldószerben szuszpenzió alakjában van, és végül a kinolinont bázissal, például ammóniával alkotott sójává alakítjuk, amely az oldószerben feloldódik, a tetrafluor-bórsav bázissal képezett oldhatatlan sóját szűréssel különítjük el. Az I általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont adott esetben oldata bepárlása után szűréssel vagy dekantálással különíthetjük el. Az I általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont szokásos módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű savakat egy megfelelően szubsztituált anilin és 'egy III általános képletű sav — R1 a fenti jelentésű — reagáltatásával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót általában vízben 70 és 100 °C között végezzük az anilint az alkalmazott III általános képletű savra vonatkoztatva feleslegben használva. A reakcióidő általában 1—4 óra. Az I általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinonok különösen értékes közbülső vegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához, például klórokin, glafenin, antrafenin vagy amodiakin szintéziséhez. Részletesebben, a 7-klór-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinoIinont 4-dietil-amino-l-metil-butil-aminnal levegő jelenlétében kondenzálva klorokinná alakíthatjuk W. S. Johnson és B. G. Buell módszere szerint [J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 (1952)]. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását — az oltalmi kör korlátozása nélkül — szemléltetik a következő példák. 1. példa Rozsdamentes acélreaktorban 50 g, 5 °C-ra lehűtött folyékony hidrogén-fluoridhoz 10 g 94,5%-os 3-(m-klór-anilin)-propionsavat adunk. Az oldatot bór-tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
