184981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-(4,5,10,11-tetrahudro- 1H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin előállítására
7 184981 8 gyászatilag értékes további komponenseket is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot és adott esetben egy vagy több további gyógyászatilag értékes anyagot inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. Az ily módon előállított gyógyászati készítményeket — mint már említettük — a gyógyászatban allergiás reakciók (pl. urtikária, szalmanátha, anafilaxis és gyógyszertúlérzékenység) kezelésére, ill. megelőzésére alkalmazhatjuk. A készítmények dózisa tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset követelményeitől és körülményeitől függ. A napi orális hatóanyag-dózis általában kb. 10—150 mg. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa aj 208 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on, 2 liter etanol, 200 g nátrium-hidroxid és 300 g cinkpor elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A még meleg reakcióelegyet kb. 1 liter metanollal utánmossukés kovasavgélen szűrjük. A sárga oldatot kb. 1 literre bepároljuk, majd a kapott sűrű pépet 2 liter kloroform és 1 liter víz között megosztjuk. A lúgos vizes fázist jéghűtés közben kb. 400 ml sósavval pH=3—4 értékre savanyítjuk és 1 liter kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett, kevés aktívszén jelenlétében szárítjuk, szűrjük és az enyhén sárga átlátszó szűrletet bepároljuk. Fehér, 89—91 C°-on olvadó kristályos massza alakjában 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-olt kapunk. A termék mintája éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 92—93 C°-on olvadó tiszta anyagot ad. b) 201,5 g nyers 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ol és 700 ml vízmentes benzol oldatához 40 perc alatt 350 ml tionil-kloridot csepegtetünk 30—40 C°on. Ezután az elegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2—3 alkalommal 300-300 ml benzollal hígítjuk és mindig újra bepároljuk. Drappszínű 99—101 (T-on olvadó kristályos massza alakjában 5- -klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént kapunk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk. Széntetrakloridos átkristályosítás után 104—105 C°-on olvadó tiszta anyagot kapunk. c) 11,4 g magnézium-forgács, 151,5 g malonsav-dietilészter és 300 ml vízmentes etanol elegyét 30 percen át 60 C°-on melegítjük. A heves reakció lejátszódása után az elegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 x 300 ml vízmentes benzollal elegyítjük és minden alkalommal alaposan bepároljuk. A kapott maradékot argon-atmoszférában 350 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 20 perc alatt 195,5 g 5-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]çikloheptén 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverés közben vissza folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2,0 liter toluol és 500 ml jegesvíz között megosztjuk. A szerves fázist egymás után 2x500 ml 1 n sósavval, 2x500 ml vízzel, 2x250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Narancsszínű olaj alakjában 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikIoheptén-5-malonsav-dietilésztert kapunk. d) 305 g nyers 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-malonsav-dietilészter és 138 g kálium-hidroxid 1,5 liter etanollal és 400 ml vízzel képezett oldatát keverés közben 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1,1 liter éter és 1 liter jegesvíz között megosztjuk. A vizes lúgos fázist 500 ml éterrel kirázzuk, jéghűtés közben kb. 220 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és 2 liter éterrel kirázzuk. Az éteres fázist 3 x 500 ml vízzel mossuk, a mosóvizeket 1 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3-4 ízben telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kb. 400 ml-re bepároljuk. A maradékot 300 ml petroléterrel hígítjuk, a kapott átlátszó oldatot jégfürdőn lehűtjük és egy éjjelen át 4 C3- on állni hagyjuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, petroléterrel mossuk és vákuumszárítószekrényben 50 CJ-on szárítjuk. A kapott 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-malonsav 183 C°-on olvad (dekarboxilezúdés közben). e) 200 g 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-malonsavat keverés közben 30 percen át 180 C°-on melegítünk. Ezután 120 C°-ra hűtjük, majd kb. 1 liter benzollal elegyítjük és keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk, míg a kikristályosodó anyag újra feloldódik. Ezután 500 ml hexánnal elegyítjiik, keverés és jéghűtés közben kb. 10 C°-ra hűtjük, egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk, a kiváló kristályos pépet leszűrjük, petroléterrel mossuk és vákuumszárítószekrényben 50 C3-on szárítjuk, Drapp, 163— 165 C°-on olvadó kristályok alakjában 10,11-dihidro-5 H-dibenzo[a ,d]ci kloheptén-5-ecetsava t kapunk. f) 160 g 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5- -ecetsav és 230 ml tionil-klorid elegyét 2,5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegjet vákuumban bepároljuk, a maradékot 2x300 ml vízmentes benzollal mossuk és minden mosás után szárazra pároljuk. Vörösesbarna olaj alakjában 10,11- -dihidre-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ecetsav-kloridot kapunk. g) 270 ml pirrolidin és 400 ml vízmentes benzol elegyét argon-atmoszférában 0—20 C°-on 1 óra alatt 174,4 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5- -ecetsav-klorid és 400 ml vízmentes benzol oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, kb. 30 C°-ra lehűlni hagyjuk és kb. 2 liter jegesvízbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 1 liter benzollal kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2 x 500 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, 500 ml vízzel, 500 ml 2 n sósavval és 2—3 ízben 500—500 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml forró acetonban felvesszük, kb. 50 C3-ra lehűlni hagyjuk és 1,2 liter petroléterrel elegyítjük. Az elegyet egy éjjelen át 4 C°-on állni 5 10 15 20 25 30 35 [40 45 50 55 60 65 5
