184974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A 7-helyzetben szubsztituátl 3-oxo-szteroid-származékok előállítására
3 184974 4 A találmány tárgya eljárás olyan új, (I') általános képletű szteroid-származékok, és e vegyületek sztereoizomerjeinek előállítására, ahol a képletben R jelentése R2 csoport, ahol R2 jelentése —(CH2)n—R3 általános képletű csoport, a képletben n értéke 1—5, R3 jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoport, halo^énatom, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxi-csoport, mely utóbbi esetben n jelentése 1—4 ; vagy R jelentése Rj-csoport is lehet, ha Ra=H és/vagy a szaggatott vonal további kötést jelent, és Rj jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy 2—6 szénatomos alkenil-csoport ; X és Y jelentése együttesen (a) képletű csoport vagy X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése —CH2—CH2—C02—M általános képletű csoport, amelyben M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom ; Ra jelentése hidrogénatom vagy egy metil-csoport ; a szaggatott vonal az 1 (2) helyzetben adott esetben egy további kötést jelent az 1 és 2 helyzetű szénatomok között ; a hullámvonal arra utal, hogy az R szubsztituens kétféle helyzetben, a vagy ß helyzetben kapcsolódhat ; azzal a feltétellel, hogy R nem jelenthet olyan R2 szubsztituenst, amelyben n értéke 1 és R3 jelentése halogénatom, abban az esetben, ha az 1 (2) kötés csak egyes vegyértékkötést jelent és Ra jelentése metil-csoport; továbbá R3 nem jelenthet adott esetben észterezett karboxi-csoportot, ha Y jelentése —CH2—CH2—COO—M általános képletű csoport. A találmány szerinti megoldással célszerűen azokat az (I') általános képlethez tartozó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben R, X és Y, valamint a szaggatott vonal és a hullámvonal jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R jelentése nem lehet olyan R2 szubsztituens, ahol n értéke 1 és R3 jelentése halogénatom, ha az 1 (2) kötés egyes vegyértékkötést jelent ; továbbá R3 nem jelenthet szabad vagy észterezett karboxi-csoportot, ha Y jelentése —CH2—CH2—COO—M-csoport. Az R célszerű jelentései között megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, szek-pentil-, terc-pentil-, neopentil-, hexil-csoportokat. Előnyösek továbbá a vinil-, allil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, egyenes vagy elágazó pentenil-, hexenil-csoportok is. Abban az esetben, ha R jelentése R2, vagyis egy —(CH2)nR3 -csoport, azesetben R3 jelentése célszerűen : terc-butiloxi-csoport. Megemlítjük továbbá azokat a dialkil-amino-csoportokat, ahol az alkil-csoport jelentése célszerűen 1—3 szénatomos, például a dimetilamino-, dietilamino-, di-n-propilamino-, diizopropilamino-, metil-etilaminocsoportot. Abban az esetben, ha R3 jelentése észterezett karboxicsoport, észterképzéshez célszerűen az alábbi 1—4 szénatomos alkil-metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az Rj=halogénatom jelentés esetén célszerűen a klórvagy brómatom jön figyelembe. Az esetben, ha M jelentése egy alkálifém, célszerűen a nátrium-, kálium- vagy lítiumatom jön figyelembe. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I') általános’képlet alá tartozó vegyületek, ahol Ra jelentése metil-csoport, R jelentése R2 és az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal egyes vegyértékkötést jelent, vagy ahol Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése az (I') jelentésnél megadottal azonos és az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal jelentése egy egyes vegyértékkötés. Előnyösek azok az (I') általános képlethez tartozó vegyületek is, ahol az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal egy kettős vegyértékkötést jelent. Előnyösek azok az (I') általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y jelentése (a) képletű csoport, továbbá azok az (I') általános képletű vegyületek, ahol a képletben X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése —CH2—CH2—COO—K csoport. Noha az R szubsztituens egyaránt lehet a vagy ß helyzetben, előnyösek elsősorban azok az (I') általános képletű vegyületek, ahol az R szubsztituens a 7a helyzetben van. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül megemlítjük azokat az (I') általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése propil-, butil-, izobutil- vagy butenil-csoport, továbbá azokat az (I') általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése klór-propil-, hidroxi-propil-, karboxi-etil- vagy metoxi-karbonil-etil-csoport. A példában leírt vegyületek továbbá azok a vegyületek, amelyek az 1 (2) helyzetben kettős vegyértékkötést tartalmaznak, igen előnyös vegyületek. Érvényes ez különösen a 17ß-hidroxi-7a-propiI-3- oxo -17a-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-káliumsóra és a 17 ß-hidroxi-3-oxo-7a-propil-17a-pregna-l,4-diön-21- -karbonsav-laktonra vonatkozóan. A találmány szerinti (I') általános képletű vegyületek az alábbi módon állíthatók elő : a) azoknak az (I') általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol a képletben Ra jelentése metil-csoport, R jelentése a fentiekben megadott R2 csoport és az 1 (2)helyzetben csak egyes vegyértékkötés van jelen, továbbá X és Y jelentése a fenti, a (IIj) képletű vegyületet valamely (III j) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — adott esetben egy réz-só jelenlétében —, a (Híj) általános képletben X' jelentése halogénatom, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoport és n jelentése a fenti, majd a kapott terméket savval kezeljük, ily módon a 7a- és 7 ß-izomerek elegyének formájában (I”A) általános képletű vegyületeket kapunk, az izomer vegyületeket kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben egy kapott, R4 helyén 1—5 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó terméket hidrolizálunk; ily módon olyan (I"B) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a képletben R4’ jelentése hidroxi-csoport és n jelentése a fenti, majd egy kapott terméket, abban az esetben, ha n értéke nagyobb mint 1, kívánt esetben egy oxidálószerrel reagáltatunk, amikoris (I”c) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben n értéke a fenti, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben észterezzük vagy egy fentiek szerint kapott (I”B) általános képletű terméket — ahol R4’ és n jelentése a fenti, kivéve azt az esetet, ha n értéke 1-gyel azonos — valamely halogénező szerrel kezelünk, amikoris (I”D) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben n3 érté5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
