184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására

In vivo aktivitás, CD50, mg/kg

184969

16

«

35

s

© ud

rx ©

A

2,7

0,23

00

o

©

sz

« o’

0,28-0,067

23

>50

1,8

2,7

a

0,11 I >100 0,44

]

I

m íN cT

A

0

<0,003

>200

0,25

9,2

0,2

O

©

h

V£> On

© IZ) -r-H

Ö © -d* en d ví ©

«N A

A A

<0,05

H

0,017 75 i

I <0,1 1,8 0,06

0,03

0,13

0

i

<0,01

35

0,14

0,05 J

ü

Q n tn ú) r-~ © <N ©^ ©^ <D o" rf © O o" ©

v ^ V V ~

©

M

0,006

134

0,27

>12

'

0,52

©

d*

<

0,006

39

1,5

8,4

0,13

! 0,05

'0

y

*

o

M

cd

crt

*

0)

2

O

*

cd

’O

.s

’5b

.2

’S

C/3

3

s

o

V-»

*3i

G

XG cd

§

G

Ö

8 S

'5

Cfl

G

y c

ed o

en <D 3 C O O JH ÔÛ

§

_ I

« T3

si «

O

c» oo W fi*

£ æ

^ 'S

W Z

o

o Í

2 o

en cn N N U U :0 :0

O S g 5 Ö ü w tű «a

H «

o o >, O-S CX CX o-S 55 55

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek néhány képviselőjének toxieitását az alábbi táblázatban adjuk meg :

Adagolás módja

Teszt-vegyület.

S. C,

P* 0*

A (6. példa végterméke)

>4000

>5000

B (5. példa végterméke)

>4000

>5000

C (1. példa végterméke)

>4000

>5000

D (8. példa végterméke)

>4000

>5000

E (2. példa végterméke)

>4000

>5000

F (3. példa végterméke)

>4000

>5000

G (7. példa végterméke)

>4000

>5000

H (4. példa végterméke)

>5000

>n cd y>

'« s

m O-T t

Ö -<U 'S I

3 c-<S s

n 3

’S en

«X -Ö

*Ö N «*-< to ed i* -C ^

O cd

s c

fí o

2 5

tí

'cd

5

3 a N

« -O G

3 N ■Ej. » o ^

CTJ 11^

’S o

cs un

I* Bf

o ’S

N SS-S3 «U-C M

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új ve- 20 gyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, tejcukrot, kemé- 25 nyitót, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott 30 esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, s.abilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózi.'.nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, helyi érzéstelenítő anyagokat vagy puffereket) és/vagy gyógyászati lag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) 35 általános képletű vegyületeket, sóikat, ill. hidrátjaikat előnyösen parenterálisan adagolható készítmények formájában alkalmazhatjuk, és e célból liofilizátumok vagy szárazampullák alakjában készíthetjük ki, melyeket felhasználás előtt szokásos ágensekkel (pl. vízzel vagy izo- 40 tóniás nátrium-klorid-oldattal) hígíthatunk. Az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észtereit, ill. étereit, e vegyületek sóit, ill. hidrátjait enterá- Iisan (pl orálisan) adagolható készítmények alakjában is alkalmazhatjuk.

45 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

50 1. példa

(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-[(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2- -metil-5-oxo-asz-triazin-3-iI)-tio]-metil}-8-oxo-5- 55 -tia-l-axabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav--dinátriumsó előállítása

11,55 g (6R,7R)-7-[4-brúm-2-((Z)-meíoxi-imino)-3- -oxo-butiramido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5- 60 -oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-azabiciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 160 ml etanolban oldunk és 25 °C-on 2,7 g szelén-karbamidot adunk hozzá. A reakcióé legyet 1,5 órán át 25 °C-on nitrogén-atmoszférában fény kizárása mellett keverjük ; kezdetben gyan- 65 taszerű anyag válik ki, mely később kristályosodik.

9