184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
7 184969 8 Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy egy (VII) általános képletű karbonsav savhalogenidjét (pl. savkloridját) reagáltatjuk a (VI) általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként pl. vizes alkálifém- 5 -hidroxid-oldatot (pl. nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátot (pl. kálium-karbonátot) vagy kis szénatomszámú alkil-aminokat (pl. trietilamint) alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen vizet alkalmazhatunk vagy víz és valamely inert szerves oldószer (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) elegyét alkalmazhatjuk. Reakcióközegként aprotikus szerves oldószereket (pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot, stb.) is használhatunk. Szililezett (VI) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén vízmentes közegben dolgozunk. A (VI) általános képletű 7-amino-vegyületek is a (VII) általános képletű vegyületek vagy reakcióképes funkcionális származékaik reakcióját célszerűen kb. —40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0—10 °C-on végezhetjük el. Az R! helyén valamely —CH2SR5 általános képletű csoportot és R helyén nem-monohalogénezett csoportot (pl. klór-, bróm- vagy jód-acetil-csoportot) tartalmazó (III általános képletű vegyületeket tiolozással is előál- 25 líthatjuk oly módon, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben X és R2 jelentése a fent megadott, R° jelentése R-rel azonos, azonban nem képviselhet monohalogénezett csoportot ; Z jelentése kilépő csoport és a karboxilcsoport szervetlen vagy szerves tercier szerves bázissal képezett só alakjában védve lehet) víz jelenlétében valamely (V) általános képletű tiolial (mely képletben R5 jelentése a fent megadott) reagáltatunk és kívánt esetben a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk. A Z helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom), aciloxicsoport (pl. kis szénatomszámú alkanoíloxicsoport, mint pl. acetoxicsoport; kis szénatomszámú alkil- vagy arií-szulfoniloxi-csoport, mint pl. meziloxi- vagy toziloxi-csoport) vagy azidocsoport lehet. A (VIII) általános képletű vegyület és (V) általános képletű tiol reakcióját önmagában ismert módon pl. mintegy 40—80 °C-on, célszerűen kb. 60 °C körüli hőmérsékleten, vízben vagy kb. 6—7, előnyösen kb. 6,5 pH-jú pufferben végezhetjük el. A kapott (III) általános képletű vegyületben levő karboxilcsoportot kívánt esetben megvédhetjük — pl. sóképzés vagy észterezés útján. Az R1 helyén valamely —CH2SR1 általános képletű csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott; Z jelentése kilépő csoport és a karboxilcsoport szervetlen vagy tercier szerves bázissal képezett só alakjában védve lehet) víz jelenlétében valamely (V) általános képletű tiolial reagáltatunk. A reakciót a (VIII) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el. A (VIII) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatása során leírt körülmények között. A (VI) általános képletű vegyületekben levő karboxilcsoport és/vagy aminocsoport kívánt esetben megvédhető, pl. a karboxilcsoport észterezése vagy sóvá alakítása vagy szililezés útján. A (VII) általános képletű karbonsavakat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és Hal jelentése a fent megadott és R6 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport) szelén-karbamiddal reagáltatunk ; a reakciót a (II) általános képletű ve- 10 gyületek és szelén-karbamid reagáltatásával leírt körülmények között végezhetjük el. Az ily módon kapott (XI) általános képletű vegyület (mely képletben R2 és R6 jelentése a fent megadott) aminocsoportját előnyösen a megfelelő R-Hal általános képletű halogeniddel történő 15 reagáltatással megvédjük, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületből (mely képletben R, R2 és R6 jelentése a fent megadott) az R6 észter-csoportot savas vagy lúgos kezeléssel elszappanosítjuk. Az ily módon kapott (VII) általános képletű karbonsavat önmagukban is- 20 mert módszerekkel alakíthatjuk reakcióképes származékaivá. Az (V) általános képletű tiolok a megfelelő tionokkal tautomer egyensúlyban állnak. A 6-helyzetben éterezett tiolok (tionok) étercsoportját általában oly módon vihetjük be, hogy valamely S-védett tiolt (pl. benzhidriddel védett tiolt) a megfelelő éter-csoportot tartalmazó halogeniddel — előnyösen jodiddal — reagáltatjuk inert szerves oldószerben, savmegkötőszer (pl. káliumkarbonát) jelenlétében, kb. 10—50 °C-os hőmérsékle- 30 ten, majd a védőcsoportot lehasítjuk ; a benzhidril-csoportot anizollal és trifluorecetsavval szobahőmérsékleten távolíthatjuk el. A találmányunk szerinti b) eljárás során valamely (III) általános képletű vegyületben levő R védőcsoportot 35 Iehasítuak. A savas hidrolízissel lehasítható védőcsoportokat előnyösen kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal vagy halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal történő kezeléssel távolíthatjuk el. E célra különösen előnyösen hangyasavat vagy trifluor-40 ecetsavat alkalmazhatunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezhetjük el, azonban ennél valamivel alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk, így pl. kb. 0—40 °C-on. A lúgosán lehasítható védőcsoportokat általában híg vizes alkálifém-hidroxid- 45 -oldattal 0—30 °C-os hőmérsékleten történő kezeléssel távolíthatjuk el. A klór-acetil-, bróm-acetil- és jód-acetil-védőcsoportot tiokarbamiddal savas, semleges vagy lúgos közegben, kb. 0—30 °C-on távolíthatjuk cl. A védőcsoportot hidrogenolízissel nem távolíthatjuk el 50 (pl. benzilcsoport esetében), mert a hidrogenolízis során az oximcsoport aminocsoporttá redukálódna. Az adott esetben jelenlevő karboxil-védőcsoportot az a) eljárásnál ismertetett eljárással analóg módon lehasíthatjuk A karboxilcsoporton levő védőcsoportot az R 55 védőcsoport lehasítása előtt is eltávolíthatjuk. A találmányunk szerinti c) eljárás során felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületben az aminocsoporton levő R védőcsoportot leha-60 sítjuk. A reakciót a (Ili) általános képletű vegyületekben levő R amino-védőcsoport lehasítása kapcsán részletezett módon végezhetjük el. A (IV) általános képletű vegyületekben Z helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy 65 jódatom), aciloxicsoport (pl. kis szénatomszámú al-5
