184968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok előállítására
21 184968 22 záadunk 2,0 g 3-klór-metil-l-metil-4-kinolon-hidro-kloridot. Az elegyet 16 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízzel trituráljuk, leszűrjük, a szürletet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer, 50—50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így az új l-metiI-3-metil-szulfonil-metil-4- -kinolont (1,2 g) kapjuk, olvadáspontjav 201—204 °C (acetonból kristályosítva). Kapszulák előállítása céljából egyenlő súlymennyiségű l-metiI-3-metil-szulfonil-metil-4-kinolont és kalcium 5 -foszfátot kemény zselatin kapszulákba töltünk, az egyes kapszulák 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. 32. példa 10 33. példa 30. példa a) 4-Hidroxi-kinolint (14,5 g) a 18. példában leírt módon trietil-amin jelenlétében 40%-os vizes formaldehid-oldattal és metán-tiollal reagáltatunk, így az új 4- -hidroxi-3-metil-tio-metil-kinolint kapjuk, olvadáspontja 196—197 °C (izopropanolból kristályosítva). Kitermelés 5,3 g. 15 20 Tabletták előállítása céljából az alábbi keveréket szárazon szemcsézzük és tablettázó berendezésen 10 mg hatóanyagtartalmú tablettákká sajtoljuk : hatóanyag laktóz kalcium-foszfát kukoricakeményítő lOsúlyrész, 5 súlyrész, 5 súlyrész, 5 súlyrész. b) 4,4 g 4-hidroxi-3-metil-tio-metil-kinolin 200 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0—5 CC hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,92 g 85%-os 3-klór-perbenzoesav 100 ml diklór-me- 25 tánnal készített oldatát. A keletkező oldathoz 500 ml dietil-étert adunk, a kivált új 4-hidroxi-3-metil-szulfinil-metil-kinolint összegyűjtjük és további tisztítás nélkül felhasználjuk. 30 c) 4,4 g 4-hidroxi-3-metiI-szulfinil-metil-kinolin és 1,68 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatához 0—5 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 2,52 g dimetil-szulfátot. Az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 n vizes sósav-oldattal 35 semlegesítjük. A keletkező ragadós szilárd anyagot denaturált szesszel trituráljuk, hogy szilárd anyagot kapjunk. Ezt szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk, az eluálást izopropanol és diklór-metán 95 : 5 arányú elegyével végezzük, az áram- 40 lási sebesség 200 ml/perc. Ily módon az új l-metil-3- -metil-szulfinil-metiM-kinoIont kapjuk, olvadáspontja 94—96 °C. Kitermelés 2,5 g. 31. példa aj 2,9 g 4-hidroxi-kinolin, 8,16 g nátrium-metán-szulfinát, 4,5 ml 40%-os vizes formaldehid-oldat és 70 ml víz elegyét 24 órán át keverjük 95—100 °C hőmérsék- 50 létén. Ezután további 5 ml formaldehid-oldatot adunk hozzá és az elegyet ezt követően lehűtjük és leszűrjük, így az új 4-hidroxi-3-metil-szulfonil-metil-kinolint (1,2 g) kapjuk, olvadáspontja 280—282 °C (denaturált szesz és víz elegyéből kristályosítva). 55 34. példa Kapszulák előállítása céljából egyenlő súlymennyiségű 7-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-metil-4-kinolont és kalcium-foszfátot kemény zselatin kapszulákba töltünk, az egyes kapszulák 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. 35. példa Kapszulák előállítása céljából egyenlő súlymennyiségű 7-klór-l-metil-3-metil-szulfonil-metil-4-kinolont és kalcium-foszfátot kemény zselatin kapszulákba töltünk, az egyes kapszulák 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. 36. példa Tablettákat készítünk az alábbi alkotórészekből: hatóanyag laktóz polivinilpirrolidon ku koricakeményítő magnézium-sztearát 10.0 súlyrész, 78,5 súlyrész, 5,0 súlyrész, 15.0 súlyrész, 1,5 súlyrész. A hatóanyagot, a Iaktózt és a keményítő egy részét összekeverjük és a polivinilpirrolidon etanolos oldatával szemcsézzük. A szemcsés terméket összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a keményítő maradékával, és a keveréket tablettázó berendezésen 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoljuk. b) 1,9 g 4-hidroxi-3-metil-szuIfonil-metil-kinolin és 1,4 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatához 5 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 3,0 ml dimetil-szulfátot. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, így az új l-metil-3-metil-szulfonil-metü-4-kinolont kapjuk, olvadáspontja 204— 205 °C (acetonból kristályosítva). Kitermelés 1,5 g. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. 37. példa 10 mg 7-etiI-l-metil-3-metil-szulfoniI-metil-4-kinolont tartalmazó tablettákat készítünk a 36. példában leírt módon. A tabletták külsejét a szokásos módon bevonjuk 20% cellulóz-acetát-ftalátot és 3% dietil-ftalátot tartalmazó, etanol és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyével készített oldattal. 60 65 12
